[보고서]유방암 바이오마커 후보인자 BTG2의 암전이 억제기전 연구

임인경

유방암 바이오마커 후보인자 BTG2의 암전이 억제기전 연구
Mechanism of BTG2 activity inhibiting metastasis of breast cancer cells 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	아주대학교 산학협력단 Ajou University
연구책임자	임인경
참여연구자	HONGALLENEUGE NE , SUNDARAMOORT HYSANTHOSHKU MAR , 김빛나 , 류민숙 , 모하메드 임란 , 슈바라무스 산토쉬 코마 , 이윤영 , 최연승 , 최용원 , 최정아 , 프리티 데바난드
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2015-11
과제시작연도	2014
주관부처	보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW)
등록번호	TRKO201700000632
과제고유번호	1465016450
사업명	질환극복기술개발
DB 구축일자	2017-09-20
키워드	암억제유전자.활성산소종.암세포 전이.암 침투족.TIS21.BTG2.PC3.ROS.metastasis.invadopodia.
DOI	https://doi.org/10.23000/TRKO201700000632

초록 ▼

본연구는 바이오마커 후보자인 BTG2의 역할을 규명하고 이를 이용한 암세포전이 억제기전을 규명하여 이를 타겟하는 암세포 네트워크를 구축하며 항암제 표적물질을 발굴함을 목표로 함.

● 연차별 최종결과
① 1차년도: 유방암 바이오마커 후보자 BTG2가 암 침투족 형성에 미치는 영향 규명
- 암 침투족 형성에서 BTG2 하위단계인 활성산소종과 Akt1과의 관계규명
- Akt1과 활성산소종에 의한 세포골격 단백질 조절기전 규명
- 구축된 TIS21KO 마우스에서 유방암 모델 확립

② 2차년도: BTG2 에 의한 anoikis 조절기전 연구로 유방암 세포사멸 민감성 증진 시도
- BTG2에 의한 integrin 신호기전 연구
- Anoikis 저항성 유방암세포주에서 BTG2 역할 규명으로 세포사멸 가능성 도출
- in vivo 마우스모델에서 BTG2에 의한 anoikis 신호기전 탐색

③ 3차년도: Anokis와 침투족 형성 사이 관계성 규명
- 항암제에 의해 획득된 anoikis resistance에 BTG2 과발현이 미치는 영향 규명
- BTG2에 의해 조절되는 침투족 형성과 anoikis resistance 사이의 관련성 규명
- 침투족 형성과 anoikis 신호기전의 마우스 모델 구축

( 출처 : 요약서 )

Abstract ▼

Results:
1. Effect of BTG2 expression on invadopodia formation in breast cancer.
① Activities of reactive oxygen species (ROS) and Akt1 in regulating invadopodia formation as the downstream targets of BTG2 gene
② Regulation of cytoskeleton remodeling by ROS and Akt1 expression
③ Confirming the effect of BTG2/Akt1 signals on human breast cancer cells and tissues in addition to TIS21KO mice based on the C57BL/6 wild type mice

2. Regulation of anoikis sensitivity depending on expression of BTG2 gene.
① Role of BTG2 in the integrin signaling
② Critical role of BTG2 expression in the survival of anoikis-resistant breast cancer cells.
③ Effect of BTG2 gene knockout on the orthotopic breast cancer model using E0771 mouse cancer cells.

3. Relationship between invadopodia regulating signals and anoikis resistance
① Involvement of invadopodia-regulating gene expression at the downstream of BTG2 signalling and anoikis resistance in response to cancer treatment
② Inhibition of actin-polymerization by BTG2 expression in the triple-negative breast cancer cells
③ Establish anoikis-related mouse models in C57BL6-TIS21KO mice
④ Increase of anoikis sensitivity by inhibiting actin polymerization by cytochalasin B in the triple-negative breast cancer cells

( 출처 : SUMMARY )

목차 Contents

표지 ... 1제출문 ... 2보고서 요약서 ... 3요약문 ... 4SUMMARY ... 56.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 66.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 77. 참여연구원 현황표 ... 8Ⅱ. 총괄연구과제 연구결과 ... 9 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 10 2. 국내외 기술개발 현황 ... 20 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 23 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 24 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 43 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 46 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 46 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 48 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 48 10. 참고문헌 ... 50Ⅳ. 첨부서류 ... 53끝페이지 ... 76

표/그림 (64)

표 Role of BTG2
표 Suppression of BTG2 is associated with metastasis, recurrence and decreased overall survival
표 Electoron micrographs of invadopodia (J Cell Biol, 2010, 189:541-556)
표 Definition of invadopodia
표 Possible signal transduction pathways related with invadopodia formation and anoikis
표 BTG2 expression in breast cancer cell lines
표 TIS21 attenuated formation of invadopodia in MDA-MB-231 cells
표 TIS21 inhibited invasiveness of MDA-MB-231 cells
표 cell shape after TIS21 overexpression
표 F-actin staining after TIS21 overexpression
표 AKT1 siRNA rescue TIS21-repressed invasion activity
표 Effect of TIS21 on the generation of ROS in breast cancer
표 TIS21/BTG2 inhibits ROS level required for invadopodia formation in MDA-MB-231 cells
표 TIS21 inhibited ROS level in MDA-MB-231 cells required for invadopodia formation
표 Expressions of Nox1, Nox4, and p22phox in human breast cancer tissues
표 Significant increase of Nox4 expression in human breast cancers compared with those of matched surrounding normal tissues
표 Differential expressions of Nox 1 in triple negative and non-triple negative breast cancer tissues.
표 Expression of integrin α5 was suppressed by transduction of Ad-TIS21
표 BTG2 may be implicated in anoikis-induced cell death
표 Integrin과 세포외기질
표 Integrin ligation induces a complex network of signalling pathways to control cell migration
표 integrin expression in cancer
표 Transgenic mouse models β1 and αv integrins
표 Integrin subfamilies cluster major therapeutic indications
표 Integrin (signaling) inhibitors in anticancer therapy
표 Akt1 negatively regulates ROS generation and Nox4 expression in the highly invasive breast cancer cells, MDA-MB-231.
표 Nox4 regulates invasive behaviors of MDA-MB-231 cells
표 BTG2-Akt1-linked pathway negatively regulates SP1 and Nox4 expression
표 Transfection of siRNA-Sp1 inhibits invasion activity of MDA-MB-231 cells
표 DCF-DA staining after Ad-BTG2 infection in MDA-MB-231 cells
표 Two-photon microscope analysis after SHP-Mito staining in MDA-MB-231 cells infected with adenovirus carrying BTG2 gene
표 F-actin staining after Ad-BTG2 infection in MDA-MB-231cells transfected with siRNA- Akt1 or siRNA-Akt2
표 NAC effect of doxorubicin-induced vimentin distribution in Huh-7 cells
표 Agilent SurePrint G3 Mouse Gene Expression Microarrays from wild type and TIS21 knockout mice-liver tissues
표 Expression of BTG2 and Akt1 in human breast cancer tissues (N=breast normal, T=breast tumor)
표 BTG2 regulate integrin expression in MDA-MB-231 cells
표 Transfection of MDA-MB-231 cells with siRNA-Akt1 enhanced integrinα5 expression
표 Integrin α5 expression after DPI treatment for 3hr in MDA-MB-231 cell
표 Anoikis assay after Ad-BTG2 infection in MDA-MB-231 cells
표 Anoikis assay after Ad-BTG2 infection in MDA-MB-231 cells
표 Effect of BTG2 overexpression on cadherin family
표 miRNA expression after Ad-BTG2 infection in EJ and MD-MB-231 cells
표 Lung metastasis by tail-vein injection in C57BL6-TIS21KO mice
표 Expression of TIS21 on proliferation in mature T cells
표 Significant induction of DNA synthesis in the TIS21-KO splenocytes after T-cell stimulation with α-CD3 or α-CD3/CD28 antibodies
표 Transient infiltration of CD8+ T cells in the tumors developed in TIS21-KO mice.
표 Significant downregulation of BTG2 expression in breast tumor tissues with lymph node-positive compared with those in the matched normal tissues. A Wilcoxon signed-rank test was used to determine the significance.
표 Significant downregulation of Akt1 expression in breast tumor tissues with lymph node-positive compared with those in the matched normal tissues. A Wilcoxon signed-rank test was used to determine the significance.
표 Twist mRNA expression in breast cancer tissues (N=normal,T=tumor)
표 anoikis senstitivity in breast cancer cell lines
표 Doxorubicin effect on anoikis resistance in BTG2-overexpressing MDA-MB-231 cells
표 BTG2 expression in breast cancer cell with poly-HEMA coating dish
표 Effect of BTG2 loss on anoikis resistance in breast cancer cell with poly-HEMA coating dish
표 Effect of BTG2 loss on anoikis resistance in breast cancer cell with poly-HEMA coating dish
표 Expression of E-cadherin and N-cadherin during anoikis resistance
표 Effect of cytochalasin on anoikis resistance in MDA-MB-231 cells
표 Effect of cytochalasin on anoikis resistance in MDA-MB-231 cells
표 Effect of BTG2 loss on integrin expression during anoikis resistance in MCF-7 cells
표 Experimental assay in TIS21Wt and TIS21KO mice
표 Kaplan-Meier survival curves after E0771 injection in C57BL6-TIS21KO mice
표 Integrin expression in TIS21-wt and TIS21-KO mice. S stands for saline injection and E indicates E0771 cancer cell injection group.
표 Integrin expression after E0771 injection in C57BL6 wild type and TIS21-KO mice
표 Novel Anti-cancer Compounds Targeting Anoikis-Resistant Tumors
표 Novel anti-cancer compounds targeting anoikis regulating receptors and intracellular signal transducers

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