초록 ▼

[2] 주요내용
추진목적
▪ KAIST 한순규 교수 연구실의 천연물 전합성 기술과 한국화학연구원의 약물 생리활성 테스트 기술을 접목하여 신약을 개발할 수 있는 플랫폼을 구축하고자 함.
▪ 2006년 최초로 구조가 밝혀진 이래로 합성적으로 난공불락으로 여겨지는 이합체 세큐리네가 알칼로이드의 전합성의 핵심이 되는 이합체화 반응을 개발하고자 함.
▪ 대표적 이합체화 세큐리네가 알칼로이드인 플루게닌 C의 전합성을 완성하고자 함.
▪ KAIST 한순규 교수 실험실에서 합성한 천연물 및 합성경로상에 있는 중간체의 생

[2] 주요내용
추진목적
▪ KAIST 한순규 교수 연구실의 천연물 전합성 기술과 한국화학연구원의 약물 생리활성 테스트 기술을 접목하여 신약을 개발할 수 있는 플랫폼을 구축하고자 함.
▪ 2006년 최초로 구조가 밝혀진 이래로 합성적으로 난공불락으로 여겨지는 이합체 세큐리네가 알칼로이드의 전합성의 핵심이 되는 이합체화 반응을 개발하고자 함.
▪ 대표적 이합체화 세큐리네가 알칼로이드인 플루게닌 C의 전합성을 완성하고자 함.
▪ KAIST 한순규 교수 실험실에서 합성한 천연물 및 합성경로상에 있는 중간체의 생리활성 테스트를 수행하고자 함.

추진내용
▪ 고리형 γ-하이드록시 에논을 상변환 염기 조건에서 반응시켰을 경우 상온에서 효율적인 [3+2] 고리화반응을 통한 이합체화가 이루어짐을 관찰하였음.
▪ Boc으로 protection된 pyrrolidine을 포함하는 육각 γ-하이드록시 에논을 TBAF와 반응시킨 결과 상온에서 60%이상의 수율로 라우훗-쿠리어 반응이 진행됨을 발견하였음.
▪ 육각 γ-하이드록시 에논의 라우훗-쿠리어 반응을 통하여 형성한 이합체 유도체를 플루게닌 C로 변환하여 세계 최초의 RC 탄소-탄소 결합으로 이루어진 이합체 세큐리네가 천연물을 합성하였음.
▪ 실험실에서 합성한 스파이로 구조를 가지는 azaspirene, berkeleyamide D 및 이들의 합성경로에 있는 핵심 중간체의 TMD8 셀 라인(B-cell lymphoma cell line으로 혈액암을 일으키는 종양세포라인임)에 대한 항암효과를 조사한 결과, IC₅₀ 4.6 μM를 가지는 유망한 항암물질을 발굴하였음.

당초 연구계획서상 계획 성취도
- 연구계획서 목표 및 계획:
- 카이스트-한국화학연구원의 교류를 통한 신약 개발의 플랫폼 구축의 토대 마련.
- 플루게닌 C의 전합성.
- 플루게닌 C의 생리활성 연구.
- 신약으로 쓰일 수 있는 새로운 물질의 발굴.

- 성취내용 및 성취도 (75%):
- 한국화학연구원의 한수봉 박사님 및 박지훈 박사님과의 협력 연구체제를 구축하였고, 이에 따라서 향후 본 연구책임자의 실험실에서 합성되는 다양한 천연물의 생리활성을 테스트할수 있는 플랫폼 구축에 성공하였음.
- 육각 γ-하이드록시 에논의 라우훗-쿠리어 반응을 통하여 형성한 이합체 유도체를 플루게닌 C로 변환하여 세계 최초의 RC 탄소-탄소 결합으로 이루어진 이합체 세큐리네가 천연물을 합성하였음.
- 실험실에서 합성한 스파이로 구조를 가지는 azaspirene, berkeleyamide D 및 이들의 합성경로에 있는 핵심 중간체의 TMD8 셀라인(B-cell lymphoma cell line으로 혈액암을 일으키는 종양세포라인임)에 대한 항암효과를 조사한 결과, IC₅₀4.6 μM를 가지는 유망한 항암물질을 발굴하였음.
- 플루게닌 C는 과제 종료 직전에 합성을 완성하여 생리활성 테스트를 수행하지 못하였음.

성과활용 방안(향후계획)
▪ 본 연구를 통하여 세계 최초로 flueggenine C의 전합성을 완성하였고 이를 통해 상당한 양의 flueggenine C를 확보할 수 있는 기술적 기반을 마련하였음. 과량의 플루게닌 C를 다양한 셀 라인에 테스트하여 이의 생리약학적 효과를 연구하는 것이 필요함.

▪ 본 연구를 통하여 flueggenine C를 전합성하는데 필요한 핵심 기술인 상온에서의 RC 반응에 대한 노하우를 터득하였음. 이를 통하여 RC 반응을 통하여 이합체 혹은 소중합체화를 통하여 생합성되었을 것이라 예상되는 다양한 세큐리네가 알칼로이드의 전합성을 완성할 수 있는 전기를 마련하였음.

▪ 유기합성 분야에서 난공불락으로 여겨지던 이합체 및 소중합체 세큐리네가 알칼로이드의 합성은 그 생리의약적 효과를 제쳐두고서라도 합성만으로도 임팩트 팩트20이상의 최상위 논문 투고가 가능할 것이라 예상해봄.

▪ 본 과제의 지원을 받아 한국화학연구원과 상호협력하에 TMD8 셀 라인에 4.58 μM 수준의 IC50 를 보이는 스파이로사이클 49(그림 25, entry 1)을 발굴하였음. 추가적인 SAR (Structure Activity Relationship) 연구를 통하여 나노몰라 수준의 화학종 발굴도 가능할 것이라 생각됨. 이를 통해 혈액암 항암제로 쓰일 수 있는 약제의 개발도 가능할 것임.

▪ 본 RED&B 사업을 통하여 본 연구책임자의 실험실에서 합성되었지만 그대로 묵혀 둘 수 있었던 천연물 및 그 합성경로에 있는 중간체들의 생리활성을 테스트할 수 있는 시스템을 한국화학연구원과의 협력을 통하여 구축한 것이 가장 큰 의의임.

(출처:요약)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 요약 ... 3
• 목차 ... 7
• 제 1장 기획연구의 개요 ... 8
• 제 1 절 천연물의 의약적 가치 ... 8
• 제 2 절 세큐리네가(securinega) 천연물의 생리활성 ... 9
• 제 3 절 세큐리네가(securinega) 천연물 합성의 현주소 및 나아가야 할 방향 ... 11
• 제 4 절 한국화학연구원과의 협력필요성 ... 13
• 제 2장 기획연구 수행내용 ... 15
• 제 1절 연구 목적 ... 15
• 제 2절 고전적 라우훗-쿠리어 반응에 대한 소개 ... 15
• 1. 라우훗-쿠리어 반응의 메카니즘 ... 15
• 2. 라우훗-쿠리어 반응의 전합성에의 응용 ... 16
• 제 3절 새로운 라우훗-쿠리어 반응의 고안 ... 17
• 1. 새로운 라우훗-쿠리어 반응의 아이디어 ... 17
• 2. γ-하이드록시 에논의 반응성 연구 ... 18
• 제 4절 Flueggenine C의 전합성 ... 21
• 1. Flueggenine C의 추출 및 구조 ... 21
• 2. Flueggenine C의 생합성 가설 ... 22
• 3. Flueggenine C의 전합성 전략 수립 ... 22
• 4. 플루게닌 C의 전합성을 위한 핵심 γ-하이드록시 에논의 합성 ... 23
• 5. 플루게닌 C의 전합성을 위한 핵심 γ-하이드록시 에논의 이합체화 및 전합성의 완성 ... 24
• 제 5절 한국화학연구원과의 협력연구를 통한 천연물의 생리활성 테스트 ... 27
• 1. 한국화학연구원에서 생리활성 테스트를 행한 천연물 ... 27
• 2. 스파이로 구조를 가지는 천연물의 생리 활성 ... 28
• 제 6절 RED&B 사업에서의 각 기관별 역할 및 성과 ... 30
• 제 3장 활용계획 및 기대효과 ... 32
• 제 1 절 추가연구의 필요성 ... 32
• 제 4장 참고문헌 ... 33
• 끝페이지 ... 34