초록 ▼

요약
① DS 합성공정 최적화 ② PK 및 대사체 연구 ③ 약효 확인(DIO mouse 4주 반복) ④ 항비만 효과 기전 연구 ⑤ 비임상 GLPToxicity 시료 합성(3kg) ⑥ 유연물질 확인 ⑦ 임상1상을 위한 합성 공정 최적화 연구 ⑧특허 11개 외국 개별국 번역문 제출 ⑨ 유전독성 예비실험 ⑩ 2주 반복 GLP-DRF 실험 독성 실험 (Rat, Monkey) ⑪ 기전 재현 및 확인시험 (ex-vivo PPAR gamma Serine273의 phosphorylation Inhibition assay) ⑫ 기전 확장 시험

요약
① DS 합성공정 최적화 ② PK 및 대사체 연구 ③ 약효 확인(DIO mouse 4주 반복) ④ 항비만 효과 기전 연구 ⑤ 비임상 GLPToxicity 시료 합성(3kg) ⑥ 유연물질 확인 ⑦ 임상1상을 위한 합성 공정 최적화 연구 ⑧특허 11개 외국 개별국 번역문 제출 ⑨ 유전독성 예비실험 ⑩ 2주 반복 GLP-DRF 실험 독성 실험 (Rat, Monkey) ⑪ 기전 재현 및 확인시험 (ex-vivo PPAR gamma Serine273의 phosphorylation Inhibition assay) ⑫ 기전 확장 시험(AMPK & PPAR alpha activation)

(출처:보고서 요약서 4p)

Abstract ▼

Results
During the first year, we have conducted the following studies
① Optimization of DS synthetic process ② Metabolite study(in vitro, in vivo) ③ Attempted structure identification of metabolites ④ in vivo efficacy(DIO mouse) ⑤ Mechanism study for anti obesity-(1) ⑥ Mechanism study for ant

Results
During the first year, we have conducted the following studies
① Optimization of DS synthetic process ② Metabolite study(in vitro, in vivo) ③ Attempted structure identification of metabolites ④ in vivo efficacy(DIO mouse) ⑤ Mechanism study for anti obesity-(1) ⑥ Mechanism study for anti obesity-(2) ⑦ DS synthesis for stability test.

Further studies(for 2nd year) includes ① Synthesis of DS for GLP Toxicity(3kg) ② Impurity Identification ③ Optimization of synthetic process for clinical batch ④ PK study ⑤ Patent application for 11 foreign countries ⑥ Preliminary study for Geno-Toxicity ⑦ 2 weeks repeated dosing DRF toxicity Exp(Rat, Monkey) ⑧ Mechanism study: ex-vivo in DIO mouse tissues(PPAR-gamma 273 serine phosphorylation inhibition)

Unfortunately we failed to repeat the ex-vivo assay for PPAR-gamma Serine²⁷³ phosphorylation Inhibition, In the course of mechanism studies to explain the in vivo efficacy, we have found HD-2356 activates AMPK(ex-vivo). However further studies; ① AMPK upstream signal study(LKB1, CaKKK) ② Direct AMPK activation study ③ AMPK activation in Non rodent and ④ in Human primary hepatocytes and adipose, gave no firm evidence for HD-2356 being AMPK activator. At this stage, we have not conducted deep and wide mechanistic studies to explain the AMPK activation by HD-2356 in mouse. we speculate that AMPK activation may be due to drug's toxicity. A couple of literatures (Am.J.Physiol.Endocrinal Metab 304,E1042-E1052,2013, Bichemical Pharmacology v86,200-209,2013) mentioned that AMPK becomes active from excessive oxidative stress(orcachexia)

However, during mechanistic studies, we have found HD-2356 works as PPAR-alpha agonist(EC50 0.4uM~1.5uM for HD-2356 vs 35uM for clofibrate, not reported).

(출처:SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 4
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1.1. 연구개발 목적 ... 8
• 1.2. 연구개발의 필요성 ... 9
• 1.3. 연구개발 범위 ... 11
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 13
• 2.1. 당뇨병 질환의 성장성 ... 13
• 2.2. 당뇨병 시장 개발 현황 ... 16
• 2.3. 과제 성공시 치료제의 예상되는 시장지위 ... 21
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 23
• 3.1. 연구개발 추진체계 ... 23
• 3.2. 연구개발 추진일정 ... 24
• 3.3. 연구개발 내용 ... 25
• 3.3.1. HD-2356 DS 합성/생산위한 중간체 합성 연구 ... 25
• 3.3.2. HD-2356 유연물질 규명 연구(HD-Syn-01) ... 32
• 3.3.3. HD-2356 대량생산 (HD-Syn-02) ... 32
• 3.3.4. 표준물질 합성 ... 33
• 3.3.5. DS (원료)의 가속 및 장기 안정성 연구 ... 36
• 3.3.6. HD-2356 PK 연구 ... 60
• 3.3.7. 약효 및 작용기전 연구 ... 68
• 3.3.8. 독성 연구 ... 83
• 3.3.9. HD-2356 formulation 연구 ... 88
• 3.3.10. HD-2356 후속물질 연구 ... 95
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 96
• 4-1. 목표달성도 ... 96
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 99
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 100
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 101
• 8. 국가과학시술종합정보시스템에 등록한 연구시설 장비 현황 ... 102
• 9. 연구개발과제 수행에 다른 연구실 등의 안전조치 이행 실적 ... 103
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 104
• 11. 기타사항 ... 105
• 12. 참고문헌 ... 106
• 끝페이지 ... 107