초록 ▼

각 연구테마별로 연구개발사업의 목표, 방법 및 결과를 각각 요약하였음

1) Infliximab 투여에 의한 염증성 대장암 발생 예방
TNF-a antibody인 바이오약품인 infliximab은 크론병의 합병증 치료제로 개발이 되었으나 현재는 본 연구자들의 연구개발결과를 포함한 발전으로 이제는 활성도가 높은 궤양성 대장염의 치료 및 유지요법제로 사용이 되고 있다. 이러한 사용배경에 중요한 요인중의 하나가 바로 광범위 침범 및 장기간 이환은 염증성 대장암으로 진전한다는 사실에서 본 연구자들은 반복적인 대장염을 유발시

각 연구테마별로 연구개발사업의 목표, 방법 및 결과를 각각 요약하였음

1) Infliximab 투여에 의한 염증성 대장암 발생 예방
TNF-a antibody인 바이오약품인 infliximab은 크론병의 합병증 치료제로 개발이 되었으나 현재는 본 연구자들의 연구개발결과를 포함한 발전으로 이제는 활성도가 높은 궤양성 대장염의 치료 및 유지요법제로 사용이 되고 있다. 이러한 사용배경에 중요한 요인중의 하나가 바로 광범위 침범 및 장기간 이환은 염증성 대장암으로 진전한다는 사실에서 본 연구자들은 반복적인 대장염을 유발시킨 생쥐모델로 염증성 대장암을 유발시킨 상태에서 infliximab 3회 초기투여가 유의한 대장암 에방효능이 있음을 규명하여 Cancer Prevention Res 잡지에 개재하였으며 이때 특이하게 후반기에 infliximab을 투여할 경우에는 대장암예방효능이 없음을 규명하였다.

2) 새로운 항염증재제개발 및 이를 이용한 염증성 대장암예방
Proton pump inhibitor는 강력한 위산분비 억제재이다. 그런데 본 연구자들은 예비연구를 통하여 PPI가 산분 억제능 이외에 강력한 TNF-a를 억제하고 반대로 HO-1과 같은 강력한 항염증작용을 유도한다는 사실을 규명하였다. 이러한 결과는 연구자들의 이전 발표연구인 PPI의 선택적 암세포살해능이 있음을 추가하면 염증성 대장암의 강력한 암에방효능이 있음을 있다는 가정하에 반복적 대장염 유발을 통한 염증성 대장암 발생 생쥐모델에 적응하여 유의한 대장암억제 효능이 있음을 최초로 규명하여 이를 Cancer Prevention Res에 개재할 수 있었다. 본 연구결과는 미국의 제약사에서 이를 응용하여 현재 강력한 항암제개발을 시행하는 바 연구자에게 license out을 원하는 협상이 현재 진행중에 있다. 추가하여 3차년도 연구에서는 8-OHdG라는 oxidative stress를 반영해 주는 손상마커가 오히려 강력한 항산화능 및 항염증작용이 있음을 규명하여 이를 Biochemical Pharmacology 잡지에 개재하였으며 3차년도 연구에서는 이를 응용하여 AOM +DSS 투여로 유도된 염증성 대장암 모델에서 8-OHdG가 유의한 대장암예방효능이 있음을 추가 규명하여 이에 대한 결과를 현재 Cancer Prevention Res에 투고하여 개재승인을 위한 revision을 마친 상태이다.이는 향후 추가적인 연구비 지원등을 통하여 좀 더 규명을 통한 신약후보물질임 수 있겠다.

3) 염증성 대장암 연관 바이오마커개발 및 응용
ITRAQ 방법을 이용한 단백체 분석의 결과로 염증성 대장암의 바이오 마커가 발국되어 있으며 이중 fatty acid synthase에 대한 심층적인 validation연구중에 있다.

4) 염증연관 위장관의 진단, 치료 및 새로운 치료제 개발
이외에도 NPC1L1을 타킷으로 하는 IgY를 개발하여 이를 이용한 대사성 질환 개선효능 및 대사성 질환 개선을 통한 염증성 대장암의 예방효능에 대한 연구가 진행중에 있으며 이외에도 염증성 대장암 예방연구는 물론 헬리코박터 필로리 연관 위염진전에 따른 위암예방효능에 관련한 여러 가지 연구가 수행되었으며 특히, autophagy 및 heat shock protein조절에 따른 염증개선 효능에 대한 연구 및 review article 발표가 수행되었다.

(출처 : 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 4p)

Abstract ▼

Here, the summarized cotents were displayed according to main theme about object, method, and results.
1) Prevention of colitis-associated carcinogenesis with inflixomab
The emergence of infliximab was an epochal event in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Because colitis-assoc

Here, the summarized cotents were displayed according to main theme about object, method, and results.
1) Prevention of colitis-associated carcinogenesis with inflixomab
The emergence of infliximab was an epochal event in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Because colitis-associated cancers arose in the setting of chronic inflammation, during which “inflammation-dysplasia-carcinoma sequence” prevails and anti-inflammatory agents can prevent carcinogenesis, In this study, under the hypothesis that whether infliximab can prevent colitic cancer in animal models for which C57BL/6 mice were exposed to 15 cycles of dextran sulfate sodium (DSS), with each cycle consisting of 0.7% DSS for 1 week followed by sterilized water for 10 days.

Infliximab (4 mg/kg i.v.) was given on the 1st, 3rd, and 7th weeks or 25th, 27th, and 31st weeks of cycle according to “step-up” versus “top-down” strategy. Multiple colorectal tumors developed in 75% to 80% of control mice, whereas only 16.7% of mice treated with infliximab on the 1st, 3rd, and 7th weeks developed colon tumors. Significant decreases in TNF-α level, mast cell number, and the expression of inflammatory cytokines were observed in top-down strategy using infliximab.

Conclusively, earlier and intensive therapy with infliximab should be considered for either mitigating clinical course or preventing ultimate development of colitic cancer in high-risk IBD patients.

2) Prevention of colitis-associated carcinogenesis with proton pump inhibitor beyond acid suppression
Based on our previous findings in which the PPI could impose significant levels of anti-inflammatory, antiangiogenic, and selective apoptosis induction beyond gastric acid suppression, we investigated whether omeprazole could prevent the development of colitis-associated cancer in a mouse model induced by repeated bouts of colitis. Omeprazole, 10 mg/kg, was given i.p. all through the experimental periods for colitis-associated carcinogenesis. Nine of 12 (75.0%) mice in the control group developed multiple colorectal tumors, whereas tumors were noted in only 3 of 12 (25.0%) mice treated with daily injections of omeprazole. The significant anti-inflammatory, antioxidative,and antimutagenic activities of omeprazole played a cancer-preventive role against colitisinduced carcinogenesis, and our novel in vivo evidence is suggestive of chemopreventive action independent of gastric acid suppression.

3) Discovery of biomarker for colitis-associated carcinogenesis
ITRAQ was applied for the discovery of biomakrer predicting high risk group, among which fatty acid synthase was identified as one of candidate for biomarker.

4) Development of novel therapeutics and diagnosis for high risk patients for colitis-associated cancer
Especially targeted for metabolic syndrome as risk for colitis-associated cancer, for which IgY tarheted for NPC1L1 was developed and under progress for the final development.

(출처 : Project Summery 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2목차 ... 3요약문 ... 4Project Summery ... 51. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 62. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 63. 2010년 3차 년도연구과제의 연구개발결과 ... 84. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 135. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 14 (1) 연구성과 총괄 ... 14 (2) 연구성과 상세내역 ... 15 (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 256. 연구과제의 활용계획 ... 26 (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 26 (2) 연구성과의 활용계획 ... 267. 참고문헌 ... 298. 첨부서류 ... 29끝페이지 ... 30