초록 ▼

목적
- 악성교종의 Web-based registry system을 구축하고 다기관 임상 연구를 통하여 전향적 및 후향적 database를 수집-분석하여 한국인 치료성적 및 예후인자를 도출
- 역형성 신경교종 중 치료에 잘 반응 하지 않는 chromosome 1p/19q co-deletion이 없는 환자에서 전향적 임상시험을 시행하여 한국형 표준치료법 개발에 기여
- 재발한 교모세포종에서 MGMT 발현여부에 따른 전향적 임상시험을 실시하여 한국형 표준치료법을 확립하기 위한 근거를 구축

연구방법
제1

목적
- 악성교종의 Web-based registry system을 구축하고 다기관 임상 연구를 통하여 전향적 및 후향적 database를 수집-분석하여 한국인 치료성적 및 예후인자를 도출
- 역형성 신경교종 중 치료에 잘 반응 하지 않는 chromosome 1p/19q co-deletion이 없는 환자에서 전향적 임상시험을 시행하여 한국형 표준치료법 개발에 기여
- 재발한 교모세포종에서 MGMT 발현여부에 따른 전향적 임상시험을 실시하여 한국형 표준치료법을 확립하기 위한 근거를 구축

연구방법
제1세부
1) 악성 교종의 질환별 case report form을 개발하여 web-based registry system의 기반을 구축하고 국립암센터의 eVelos system을 이용하여 등록 및 관리함으로서 전국적인 네트워크를 구성하여 악성 교종 환자를 중앙 환자 관리 시스템에서 체계적으로 관리
- 다학제적 접근을 통하여 합리적이고 유용한 case report form을 개발
- 통일된 프로토콜을 이용함으로서 국제 경쟁력이 있는 다기관 임상자료 수집

2) 후향적 다기관 종양 database 구축 및 분석
- 동일한 표준치료 (combined chemoradiotherapy; CCRT)가 실행 된 교모세포종에서 균일한 한자의 database 수집 및 분석
- 증례수가 적은 희귀 악성 교종의 후향적 다기관 종양 database 구축 및 분석
- 한국보건의료연구원과 연계하여 모집단을 파악하여 population-based study 모색
- 한국인 악성 교종의 특성을 파악하여 새로운 target of therapy발굴

3) 전향적 임상시험을 수행하는 제2, 제3 세부과제의 database관리
- 전향적 다기관 임상연구의 체계구축 및 통합관리를 통해 효율적인 registry구축

제2세부
본 시험은 새로 진단된 역형성 교종(anaplastic glioma, WHO grade III)과 해당 종양 내에 유전자 1p/19q 번의 동반 결손 (co-deletion)이 없는 피험자들에서 수행되는 다기관, 공개라벨, 무작위배정 제2상 임상시험임. 국내 약 20여개 임상시험 실시기관에서 무작위 배정을 위한 168명의 환자를 선별하기 위하여 약 280-300명의 피험자들이 유전자 1p/19q 번의 동반 결손(Chromosome 1p/19q co-deletion) 상태에 대하여 사전 스크리닝될 필요가 있음. 첫 단계는 새로 진단된 역형성 교종(anaplastic glioma, WHO grade III) 피험자들을 대상으로 유전자 1p/19q 번의 동반 결손 여부를 확인하는 과정으로 이 분석에 대한 특정 서면동의서 작성 후 피험자들은 공식적으로 등록되고, 조직 분석이 시행될 것임. 첫 단계에서 유전자 1p/19q 번의 동반 결손이 없는 것으로 확인되면 피험자들은 두 번째 단계를 위한 서면동의서 작성 후 선정 및 제외기준에 따른 스크리닝을 진행함. 이후 적합한 환자로 판정되면 1:1의 비율로 방사선요법 군 (RT only) 또는 테모졸로마이드(TMZ)를 이용한 동시항암화학방사선요법 군 (CCRT/TMZ → TMZ)에 무작위 배정될 것임.

본 시험은 2011년 중반에 시작할 것으로 계획되어 있으며 매월 평균 8명의 피험자를 등록하여 약 36개월간의 모집기간을 거친 후 마지막 환자 등록 2년 후에 최종 분석이 실시될 예정임. 치료 종료에 대한 사유에 관계없이 임상시험 종료 후 안전성에 대하여 28일의 추적관찰이 있을 것이며, 피험자들은 또한 사망 또는 무작위 배정 이후 최소 3년까지 질병 진행 상태에 관한 정기적 추적 관찰을 받을 것임.

제3세부
○ 다학제모임인 대한신경종양학회를 중심으로 다기관임상 연구를 위한 네트워크를 구축하여 교모세포종의 재발판정법, 치료지침, 환자보고서 작성법 등을 교육함.
○ 교모세포종 환자에서 최초의 수술적 치료시 얻은 종양조직에서 MGMT 등의 발현 여부를 검사함.
○ 교모세포종에 대한 표준치료를 시행하고 추적 MRI검사 상 본 연구의 판정기준에 근거해 종양재발이 확인되면, 우선 재수술 적응증에 해당된다고 판단되는 경우는 이차 수술을 시행함. 수술 적응증에 해당되지 않는 경우나 이차 수술을 시행한 환자에게는 모두 최초 수술시 얻은 종양샘플에서의 MGMT 발현여부에 따라 치료방법을 달리 하게 되는데, MGMT methylated promoter를 가진 경우는 PC(procarbazine, CCNU) 화학치료법, unmethylated promoter를 가진 경우는 metronomic temozolomide 항암치료요법을 시행함.
○ 치료 시작 후 매2주기 마다 추적 MRI를 시행하여 각각의 치료군에서의 종양의 반응률, 무진행 생존기간을 구함. 각 환자군의 6개월 무병생존률을 치료의 적합성을 평가하는 지표(end result)로 활용함. 또한 환자들의 임상인자, 일차 수술에서 얻은 종양인자들을 다변수 상관 분석하여 유의한 예후인자가 있는지 검증함.

연구결과
제1세부
- 다학제적 접근을 통하여 합리적이고 유용한 case report form을 개발
- 후향적 다기관 종양 database 구축 및 분석
- eVelos system에 CRF를 등록하여 전체 web based registry구성에 기여함.
- 대한신경종양학회 등록위원회(Registry) 활동사항
-- Registry 위원회 후향적, 다기관 자료 수집

제2세부
- 프로토콜의 개발
- 임상시험 참여 기관의 모집과 선정
- 임상시험 진행 기간, 참여 기관 수, 수집된 환자 수
- 모니터링 진행
- 결과 분석

제3세부
- 진료지침 개발
- 임상시험진행

( 출처 : 요약문 5p )

Abstract ▼

Purpose
- Identifying treatment records and prognostic factors of Koreans by building an web-based registry system for malignant gliomas and collecting / analyzing prospective and retrospective database through multicenter clinical trials
- Contributing to development of Korean standard treatm

Purpose
- Identifying treatment records and prognostic factors of Koreans by building an web-based registry system for malignant gliomas and collecting / analyzing prospective and retrospective database through multicenter clinical trials
- Contributing to development of Korean standard treatment by conducting prospective clinical trial on patients with poor response to treatment of anaplastic glioma due to lack of chromosome 1p/19q co-deletion
- Establishing groundwork for solidifying Korean standard treatment by conducting prospective clinical trials depending on manifestation of MGMT in recurring glioblastoma multiforme

Method of research
Detail part 1
1) By developing a case report form by disease of malignant gliomas as groundwork for web-based registry system, registering and managing it thorough eVelos system of National Cancer Center, a nationwide network is built so that patients with anaplastic glioma can be systematically managed from the central patient management system
- Development of a reasonable and useful case report from through multidisciplinary approaches
- Collection of clinical data from multicenter with global competitiveness by utilizing uniform protocol

2) Building and analyzing retrospective multicenter cancer database
- Collecting and analyzing patients' database from uniform glioblastoma multiforme who has been treated with uniform standard treatment (combined chemoradiotherapy; CCRT)
- Building and analyzing retrospective multicenter cancer database for rare malignant gliomas with few cases
- Pursuit of population-based study by identifying test group through cooperation with National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency
- Discovering new target of therapy by identifying characteristics of Koreans' malignant gliomas

3) Management of database for secondary and tertiary detailed tasks for prospective clinical trials
- Establishing efficient registry through building prospective multicenter clinical trial system and its integrated management

Detail part 2
This research is a phase-2 clinical trial with multicenter, public label and random assignment conducted on subjects lacking co-deletion of gene number 1p/19q in the corresponding tumor and newly diagnosed anaplastic glioma (WHO grade III). To select 168 patients for random assignment in 20 local clinical trial organizations, 280~300 subjects need to be screened in advance for co-deletion Chromosome 1p/19q. First step is to check if the subjects with anaplastic glioma (WHO grade III) have co-deletion of Chromosome 1p/19q. Subjects are officially registered to the trial after signing the specific agreement on the analysis, and then tissue analysis will be conducted. If co-deletion of chromosome 1p/19q is confirmed as non-occurring, subjects will fill the written agreement for the second phase and be up to the second screening according to selection and exclusion criteria.

Patients determined as appropriate for further testing will be randomly assigned for either radiotherapy group (RT only) or concurrent chemoradiation (CCRT/TMZ → TMZ) group utilizing temozolomide (TMZ) at the same ratio.

This trial has been planned to commence in the middle of 2011. After adding average of 8 subjects and 36 months of attracting subjects, final analysis will be conducted 2 years after registering the last patient. Regardless of reasons for terminating treatment, patients will be subject to tracking and monitoring for safety up to 28 days, and regular tracking and monitoring until either their death or minimum of 3 years on the progress of tumor after random assignment

Detail part 3
○ By establishing a network for multicenter clinical research based on Korean Society for Neuro-Oncology, which is a multidisciplinary organization, educate how to diagnose recurrence of glioblastoma multiforme, its treatment guideline, and how to compose patient report.

○ Testing recurrence of MGMT in tumor tissue obtained from the first operational treatment of a patient with glioblastoma multiforme

○ If, after providing standard treatment for glioblastoma multiforme, recurrence of tumor is confirmed by tracking MRI based on determination criteria of this trial, secondary operation is conducted if the patient is determined as the case of re-operation indication. Patients without such an indication or those who received the secondary operation will have different treatment depending on recurrence of MGMT on the tumor sample from the first operation. Those with MGMT methylated promoter will have PC(procarbazine, CCNU) chemotherapy, and those with unmethylated promoter will have metronomic temozolomide anticancer therapy.

○ By conducting MRI every two weeks after starting treatment, calculate response rate and non-progress survival period of tumor in each treatment group. Disease free survival of each group for 6 months will be utilized as the end results or indices for reviewing appropriateness of treatment. Also clinical factors of all patients and tumor factors from the first operation shall verify if there is any meaningful prognosis factor through multi-variable correlation analysis.

Results
Detail part1
- Development of a reasonable and useful case report from through multidisciplinary approaches
- Building and analyzing retrospective multicenter cancer database
- Contributing to set-up of whole web-based registry by adding CRF to eVelos system
- Activity of Registry Committee of Korean Society for Neuro-Oncology
- Collecting multicenter and retrospective data of Registry Committee of Korean Society for Neuro-Oncology

Detail part2
- Development of protocol
- Attracting and selecting organizations to be involved in the clinical trials
- Identifying number of organizations and patients in the project and its period
- Result analysis

Detail part 3
- Development of treatment guideline
- Proceed with clinical trial

( 출처 : SUMMARY 6p )

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2목차 ... 3요약문 ... 5Project Summery ... 6총괄연구과제 연구결과 ... 8 1. 총괄연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 8 2. 총괄연구과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 10 3. 총괄연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 50 4. 총괄연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 55 5. 총괄연구과제의 활용계획 ... 67 6. 첨부서류 ... 69제1세부연구과제 연구결과 ... 76 1. 제1세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 77 2. 제1세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 79 3. 제1세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 81 4. 제1세부 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 90 5. 제1세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 91 6. 제1세부연구과제의 활용계획 ... 93 7. 참고문헌 ... 93제2세부 연구과제 연구결과 ... 95 1. 제2세부연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 96 2. 제2세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 97 3. 제2세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 98 4. 제2세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 121 5. 제2세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 122 6. 제2세부연구과제의 활용계획 ... 123 7. 참고문헌 ... 123제3세부연구과제 연구결과 ... 126 1. 최종 연구개발 목표 ... 127 2. 제3세부연구과제의 연구대상 및 방법 ... 130 3. 제3세부연구과제의 최종 연구개발결과 ... 138 4. 제3세부연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 141 5. 제3세부연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 143 6. 제3세부연구과제의 활용계획 ... 144 7. 참고문헌 ... 145끝페이지 ... 147