초록 ▼

2단계 연구를 통하여 노화에 따른 미토콘드리아 기능이상 및 핵수용체의 이상이 노인성 당뇨병 및 당뇨병성 합병증의 공통적 발생기전임을 규명함. 1세부에서는 베타세포 노화 및 재생연구에서 특히 clusterin 및 ASC-2 활성이 베타세포 기능 개선 표적 물질임을 규명하였음. 2세부에서는 phospholipase A2 (PLA2G7)가 노인군과 노인 당뇨군의 혈액에서 젊은 군에 비해 증가해 있음을 처음으로 밝혔으며, 천연물 스크리닝에서 베트남 식물 유래 (C5, Cleistocalyx operculatus) 화합물이 인슐린 저항성 개

2단계 연구를 통하여 노화에 따른 미토콘드리아 기능이상 및 핵수용체의 이상이 노인성 당뇨병 및 당뇨병성 합병증의 공통적 발생기전임을 규명함. 1세부에서는 베타세포 노화 및 재생연구에서 특히 clusterin 및 ASC-2 활성이 베타세포 기능 개선 표적 물질임을 규명하였음. 2세부에서는 phospholipase A2 (PLA2G7)가 노인군과 노인 당뇨군의 혈액에서 젊은 군에 비해 증가해 있음을 처음으로 밝혔으며, 천연물 스크리닝에서 베트남 식물 유래 (C5, Cleistocalyx operculatus) 화합물이 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 밝힘. 또한, 유산소 운동이 노인과 젊은이 모두에서 미토콘드리아 기능 개선 효과와 인슐린 저항성 감소 효과가 있으며 myonectin 등의 표적단백 변화를 확인함. 제 3세부에서는 당뇨병 합병증 발생에서 미토콘드리아의 건강한 기능 유지, 특히 dynamics (fusion 및 fission) 및 손상된 미토콘드리아의 적절한 제거 (mitophagy)가 중요함을 규명하였음. 또한 핵수용체인 SHP가 동맥경화증 및 당뇨병성 신증 발생의 병인에 관여함을 규명하였음. 이상의 결과를 바탕으로 OPA1, SHP, SIRT1, DDAH, clusterin 등 새로운 target molecule을 발굴하였음. 위탁과제와 협동연구를 통하여 DDAH, ANT1 활성물질 2종이 당뇨병성 신증, 베타세포 사멸, 지방간 발생을 억제함을 밝혔음. 3단계에서는 이를 타겟으로 하는 새로운 생체 분자 및 표적 단백의 기능 연구를 수행하는 한편 이에 작용하는 천연물 신약을 발굴함으로써 노인성 당뇨병을 근본적으로 제어할 수 있는 원천기술을 개발하고자 함.
(출처 : 보고서 요약서 3P)

Abstract ▼

"Identification of biomolecules involved in aging and functional regulation of β-cell and development of its control technology"
1) Establishment of the in-vivo delivery system of clusterin to insulin secreting β cells.
2) Elucidation of phenotype of aged clusterin KO mice.

"Identification of biomolecules involved in aging and functional regulation of β-cell and development of its control technology"
1) Establishment of the in-vivo delivery system of clusterin to insulin secreting β cells.
2) Elucidation of phenotype of aged clusterin KO mice.
- An increased severity of diabetes with higher glucose level as well as an impaired glucose tolerance.
- Higher severity of insulinitis with few insulin secreting cells.
3) Expression of insulin secretion-related genes in ASC2 βKO and ASC-2+/- mice.
4) Restoration of glucose stimulated insulin secretion of ASC2 βKO islets by NMN
5) Restoration of glucose intolerance of old group ASC2+/- and ASC2 βKO mice by NMN,
6) Regulation of nampt gene expression by ASC-2
7) Increased Nampt promoter activity by ASC-2 and SREBP-1c


"Discovery of markers for diabetes in elderly and development of therapeutic method to overcome diabetes by improving mitochondrial function"
1) Phospholipase A2 (PLA2G7) was significantly over expressed in serum of elderly and elderly diabetes patients.

2) Flag-HA-nampt expression sequence was inserted into adenoviral shuttle vector (pAd Track CMV) and expression of nampt was validated. Cell were fractionated into nucleus, mitochondria, and cytoplasm and localization of nampt in mitochondria was confirmed. We screened candidate proteins associated with the translocation of nampt into mitochondria and found that HSPA5 interacts with nampt.

3) Plant product from a vietnamese plant (Cleistocalyx operculatus) acted as PPARgamma agonit. In vitro assays confirmed that the natural product increases glucose uptake and fatty acid oxidation in skeletal muscle and relieved insulin resistance. We are currently investigating the antidiabetic effect of several ginsenoside chemicals that affect the IRS-1 expression and glucose uptake.

4) Change in myonectin expression was positively correlated with insulin resistance measure (HOMA-IR) and we uncovered the association between myonectin and insulin resistance.

5) When sarcopenic obesity was defined as ASM (Appendicular Skeletal Mass)/Weight, it was correlated with various measures of insulin resistance and metabolic syndrome better than the previous definition of ASM/ht. In healthy elderly subjects, muscle mass was significantly associated with physical performance. But, muscle strength was associated with physical performance in weak elderly subjects.

6) Expression of genes coding for mitochondrial ribosomes was lower in old rats than in young control rats but they increased after exercise. After endurance exercise, TNFalpha and IL-6 expression decreased in hepatic tissues of young rats but old rats did not show significant change in inflammatory cytokines.


"Development of novel therapeutic measures to overcome aging-associated diabetic complications"
1) Role of OPA1 in the pathogenesis of diabetic nephropathy

2) Production of whole body-specific ANT1 transgenic mice

3) Identification of new molecules from natural products that increase DDAH promoter activity, and their prevention of beta cell apoptosis and diabetic nephropathy

4) Identification of new molecules from natural products that increase ANT1 activity, and their prevention of non-alcoholic fatty liver disease

5) Identification of new molecules from natural products that increase Sirt1 acitivity

6) Prevention of diabetic nephropathy and non-alcoholic steatohepatitis by myriocin

7) Prevention of non-alcoholic fatty liver disease and improvement of peroxisome function by HMG-CoA reductase inhibitors

8) Establishment of methods to quantify epithelial mesenchymal transition as a measure of pathogenesis of diabetic nephropathy

9) Finding of the new roles of PINK1 in diabetic nephropathy and insulin resistance

10) Prevention of endothelial apoptosis by PGC-1alpha-induced increase of ANT1

11) Prevention of non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis by alpha-lipoic acid

12) Preventive effect of SHP on atherosclerosis and renal fibrosis

13) Preventive effect of clusterin on renal fibrosis
(출처 : SUMMARY 10P)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요 약 문 ... 4S U M M A R Y ... 9C O N T E N T S ... 14목차 ... 15제1장. 연구개발과제의 개요 ... 16 1절. 연구개발대상 기술의 사회경제적 중요성 ... 16 2절. 연구개발의 필요성 ... 18제2장. 국내외 기술개발 현황 ... 26 1절. 연구개발대상 기술의 국내외 현황 ... 26 2절. 지금까지의 연구개발 실적 ... 27 3절. 현기술상태의 취약성 ... 30제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 31 1절. 제 1 세부과제(베타세포 노화와 기능조절 생체분자 규명 및 제어기술 개발) ... 31 2절. 제 2 세부과제(노인성 당뇨병의 표적인자 발굴과 미토콘드리아를 표적으로 하는 당뇨병 극복 방안) ... 34 3절. 제 3 세부과제(당뇨병 노화 합병증의 제어기술 개발) ... 36 4절. 제 3 세부 위탁과제 (노인성 당뇨병과 관련된 약물 목표점을 이용한 생리활성물질 개발) ... 39제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 40 1절. 연구개발의 최종목표 ... 40 2절. 연차별 연구개발의 목표 및 내용 ... 40 3절. 계획대비 달성도 (선정시 제시된 연구목표) ... 43 4절. 위 연구목표(총연구기간)에서 중요도 순으로 4-5개목표 추출 및 가중치 부여 ... 51제5장. 연구개발결과의 활용계획 ... 52 1절. 연구개발결과의 활용방안 ... 52 2절. 기대성과 ... 53제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 54제7장 연구시설∙장비 현황 ... 54제8장 참고문헌 ... 55끝페이지 ... 56