초록 ▼

- ALK 저해제로서 폐암 표적치료제 전임상 후보물질 KRCA-0605 개발 및 국내 기술이전 완료
- in vitro assay (ALK enzyme, H3122 cell line)에서 대조약물인 ceritinib, alectinib과 유사한 수준의 효능을 보임
- ALK L1196M을 비롯한 crizotinib-resistant mutation들에 대해 고루 우수한 약효를 보이며 특히 대조물질들이 약효가 저조한 G1202R mutant에 대해서도 우수한 약효를 보임. Ba/F3 cell line을 이용한 연구에서도 L

- ALK 저해제로서 폐암 표적치료제 전임상 후보물질 KRCA-0605 개발 및 국내 기술이전 완료
- in vitro assay (ALK enzyme, H3122 cell line)에서 대조약물인 ceritinib, alectinib과 유사한 수준의 효능을 보임
- ALK L1196M을 비롯한 crizotinib-resistant mutation들에 대해 고루 우수한 약효를 보이며 특히 대조물질들이 약효가 저조한 G1202R mutant에 대해서도 우수한 약효를 보임. Ba/F3 cell line을 이용한 연구에서도 L1196M에 대한 우수한 약효를 확인함
- H3122 cell line을 이용한 in vivo xenograft 실험에서 ceritinib보다 우수하며 alectinib과 유사한 항암효과를 보이며 체중감소를 비롯한 특별한 독성반응은 없었음
- PK profile이 우수하며 CYPs, hERG 등 기초적인 in vitro 실험에서 예측되는 독성가능성이 없음
- BBB 투과도가 우수하여 뇌전이 폐암 치료효과를 기대할 수 있음

( 출처 : 요약서 3p )

Abstract ▼

Ⅳ. Results
- Licensing out of New ALK inhibitor, KRCA-0605 for the targeted therapy of lung cancer
- showed similar activities to ceritinib, alectinib in vitro assay
- showed good activities against all crizotinib-resistant mutants including ALK L1196M, especially against G1202R mutant whic

Ⅳ. Results
- Licensing out of New ALK inhibitor, KRCA-0605 for the targeted therapy of lung cancer
- showed similar activities to ceritinib, alectinib in vitro assay
- showed good activities against all crizotinib-resistant mutants including ALK L1196M, especially against G1202R mutant which could be hardly controlly other compounds
- showed better efficacy than ceritinib in in vivo xenograft of H3122 cell line without any toxicities including weight loss
- showed good PK profile and no issues in CYPs and hERG assays
- showed good BBB penetration, and could expect efficacy on the brain-meta lung cancer

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요 약 문 ... 4SUMMARY ... 5CONTENTS ... 6목차 ... 9제1장 연구개발과제의 개요 ... 11 제1절 항암제 타겟으로서의 ALK의 우수성 ... 11 1. 표적치료제의 개요 ... 11 2. 암환자의 표적치료 ... 12 3. ALK (Anaplastic lymphoma kinase)의 세포내 작용 메카니즘 ... 14 제2절 ALK 표적치료 ... 19 1. ALK 표적 대상 암종 ... 19 2. ALK 표적 치료의 장점 ... 21 3. 향후 ALK 표적 치료 방향 ... 22제2장 국내외 기술개발 현황 ... 24 제1절 연구개발 필요성 및 전망 ... 24 1. 연구개발의 필요성 ... 24 2. 연구의 향후 전망 ... 28 제2절 시장 환경 분석 및 논문, 특허 분석 ... 29 1. ALK 저해제 시장 환경 분석 ... 29 2. 해당 연구관련 특허 및 논문분석 ... 32 3. Crizotinib의 임상결과 분석 ... 39 4. 국외 연구 동향 ... 42 5. 국내 연구 동향 ... 44제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 47 제1절 선행연구의 내용 및 결과 ... 47 1. 선행연구의 내용 및 결과 ... 47 제2절 1차년도 연구결과 ... 55 1. 1차 in vivo xenograft (H3122) 실험 및 in vivo allograft 실험 (BaF3 ALK L1196M ... 55 2. H3122 cell line을 이용한 western blot 실험 ... 56 3. 2차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 57 4. 3차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 59 5. 신규 scaffolds 발굴 ... 60 6. 신규 scaffolds 발굴을 위한 HTS 수행 ... 63 7. 4차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 64 8. 신규 scaffolds 대표화합물에 대한 Kinase profiling ... 66 제3절 2차년도 연구결과 ... 68 1. 1차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 68 2. 2차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 70 3. 3차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 71 4. 4차 in vivo xenograft (H3122) 실험 ... 73 5. H3122 cell line을 이용한 western blot 실험 ... 75 6. Insulin receptor를 이용한 western blot 실험 ... 76 7. ALK mutants(G1202R, G1269A, T1151-L1152 insT, F1174L, C1156Y)에 대한 potency ... 77 8. Blood Brain Barrier(BBB) 통과도 실험 ... 78 9. Insulin receptor 저해에 의한 Glucose uptake 변화 실험 ... 80 제4절 3차년도 연구결과 ... 82 1. 개발중인 ALK 저해제 경쟁약물 재검토 ... 82 2. 예비후보물질 KRCA-0391과 KRCA-0605의 OVERVIEW ... 84 3. 예비후보물질에 대한 in vivo xenograft 실험 ... 84 4. 예비후보물질에 대한 ALK phosphorylation 저해효과 ... 86 5. 예비후보물질에 대한 cell viability 실험 (연세대) ... 86 6. 예비후보물질의 ALK mutant들에 대한 저해효과 ... 87 7. 예비후보물질의 폐암 이외의 타겟에 대한 적응증 확대 가능성 ... 89 8. 예비후보물질의 PK profiles ... 90 9. 예비후보물질의 BBB penetration 실험 ... 92 10. 예비후보물질의 물리화학적 특성 ... 93 11. 예비후보물질의 Kinase Profiling 결과 ... 94 12. 예비후보물질의 IR 저해효과 ... 95 13. 예비후보물질의 glucose Uptake 동물실험 ... 95 14. 예비후보물질의 Guinea pig를 활용한 QT prolongation 동물실험 ... 97 15. Back-up 후보물질 KRCA-0713 OVERVIEW ... 98제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 100 제1절 연구개발 목표 ... 100 제2절 연차별 연구개발의 목표 및 내용 ... 101 제3절 계획대비 달성도 ... 103 1. 계획대비 달성도 ... 103 2. 위 연구목표(총연구기간)에서 중요도 순으로 4∼5개 목표 추출 및 가중치 부여 ... 106제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 107 제1절 연구개발결과의 활용방안 ... 107 제2절 기대성과 ... 108 1. 기술적 측면 ... 108 2. 경제적․산업적 측면 ... 108제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 109 제1절 AACR meeting 자료 정리 ... 109 제2절 Alectinib 성능 자료 정리 ... 113제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 116위탁과제1. NGS-기반 후보물질의 효능 평가 ... 117위탁과제 2. ALK 신호전달 연구 ... 183끝페이지 ... 223