보고서 정보
주관연구기관 |
울산대학교 University of Ulsan |
연구책임자 |
염미선
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2016-06 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO201700010192 |
과제고유번호 |
1711023413 |
사업명 |
신진연구자지원 |
DB 구축일자 |
2017-10-12
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키워드 |
영아연축.태내.스트레스.병태생리학적.후생적.생물지표.뇌전증.난치성.치료.infantile spasms.stress.prenatal.pathophysiologic.epigenetic.biomarker.epilepsy.intractable.treatment.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201700010192 |
초록
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□ 연구의 목적 및 내용
A) 영아연축과 연관된 뇌의 변화 및 이에 의한 병태생리에 대한 이해를 도모함.
: 태내 스트레스 및 NMDA 투약에 의한 의한 영아연축 감수성 동물모델을 이용 ->태내 스트레스에 따른 발작 감수성과 연관되어 있는 뇌의 변화를 측정함.
: 영아연축 동물모델에서, in vivo MRI 영상을 분석하여 연축 시 시상하부의 활성화를 증명.
B) 영아연축 뇌손상의 영상학적 바이오마커를 개발.
: 영아연축 전후의 뇌의 대사물질 변화를 in vivo MRI/MRS imaging을 통해 분
□ 연구의 목적 및 내용
A) 영아연축과 연관된 뇌의 변화 및 이에 의한 병태생리에 대한 이해를 도모함.
: 태내 스트레스 및 NMDA 투약에 의한 의한 영아연축 감수성 동물모델을 이용 ->태내 스트레스에 따른 발작 감수성과 연관되어 있는 뇌의 변화를 측정함.
: 영아연축 동물모델에서, in vivo MRI 영상을 분석하여 연축 시 시상하부의 활성화를 증명.
B) 영아연축 뇌손상의 영상학적 바이오마커를 개발.
: 영아연축 전후의 뇌의 대사물질 변화를 in vivo MRI/MRS imaging을 통해 분석
: 영아연축의 현미경적 뇌변화와 생체내 영상의 연관분석으로 영아연축 뇌손상의 영상학적 바이오마커 개발
C) 태내 스트레스에 의한 연축감수성에 대해 기존의 효과있었던 ketogenic diet의 주된 산물의 beta-hydroxybutyrate 로 발작을 치료하여 연축에 의한 뇌손상의 표적치료를 통한 반전 가능성 확인.
□ 연구결과
임신 15일된 SD rat에 betamethasone을 2회(8A/6P) 복강내 투여하여 출생한 새끼쥐에서 영아시기에 해당하는 P12-P15에 총 5회의 NMDA 투여를 통해 연축 및 이에 의한 뇌손상을 유발함.
# 다회 연축 모델: P12 (NMDA7.5mg/kg), P13 (NMDA7.5mg/kg), P14(NMDA 15mg/kg) 에 각 1회씩& P15 (NMDA 15mg/kg,)로 2회, 총 5회의 NMDA 복강내 투여로 영아연축 유발하여 관찰함. NMDA 투여 후 90분간 spasms 발생여부 확인.
발작군에서 나이에 따른 대상엽의 신경대사물질의 변화가 대조군의 발달성신경대사물질의 변화양상과 유의하게 달라짐을 확인하였으며 발작후 대상엽의 NeuN, GFAP, MBP의 변화와 연관되어 있음을 확인함. 이와 함께 발작후 행동이상도 확인하였음.
이러한 발작이 beta-hydroxybutyrate에 의해 유의하게 감소함을 확인하였음.
□ 연구결과의 활용계획
동물모델을 이용하여 영아연축의 병인론적 이해 및 뇌전증 뇌병증의 병인론적 이해를 도모함. 지금까지 막연하게 환경적 영향으로 생각되던 스트레스 등의 요인들이 어떻게 뇌의 변화를 초래하는가를 증명함. 이러한 병인학적 이해는 영아연축에 대한 정확한 표적치료를 가능하게 함.
또한 영아연축의 예후를 결정하는 주요 인자인, 뇌전증 뇌병증, 특히 정신지체의 병태생리를 본 영아 연축의 동물 모델을 이용하여 확립하고, 인간의 영아연축의 병태생리를 유추할 수 있음. 지금까지 베일에 가려져 있었던 영아연축의 발생기전에 대한 신경병리학적 이해는, 뇌전증 뇌병증의 이해 뿐 아니라 뇌의 발달 과정 및 이상에 대한 새로운 정보를 제공함.
영아 연축의 병인학적 기제를 해결하는 것은 영아 연축의 치료 방향 결정 및 진료를 바꾸어 놓을 뿐 아니라, 향후 뇌전증의 약물 치료에 있어서 새로운 패러다임을 정립하게 될 것임. 즉 발작의 억제에 그쳐왔던 난치성 뇌전증의 치료를 뇌발달의 정상화를 목적으로 하는 근본적 치료로의 이행에 근간이 되며 이후 영유아 건강 증진 및 사회경제발전에 이바지할 것임.
( 출처 : 요약문 4p )
Abstract
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□ Purpose& contents
Infantile spasms is an epileptic encephalopathy that causes serious developmental problems and intractable epilepsies in later life. However, the mechanisms by which infantile spasms affect neurodevelopment still remain unclear. In the present study, the neurometabolic sequala
□ Purpose& contents
Infantile spasms is an epileptic encephalopathy that causes serious developmental problems and intractable epilepsies in later life. However, the mechanisms by which infantile spasms affect neurodevelopment still remain unclear. In the present study, the neurometabolic sequalae after infantile spasms were explored using a prenatallyprimed rat model of N-methyl-D-aspartate (NMDA)-induced spasms.
The ketogenic diet (KD)has been successfully used as a treatment for IS. This study was also designed to test whether beta-hydroxybutyrate (BHB), a major metabolite of the KD, is effective in an animal model of IS.
□ Result
On gestational day (G) 15, pregnant rats received two injections of betamethasone (0.4 mg/kg i.p. at 08:30 and 18:30). The offspring were subjected to three rounds of intraperitoneal NMDA trigger of spasms or received saline injections (controls) on postnatal days (P) 12, 13, and 15 (6, 10, 15 mg/kg each). 1H-MRI/MR Spectroscopy(MRS) were performed in the cingulate cortex on P16, P23, and P30, and the quantification of metabolites was processed with an LC Model. Open field and fear conditioning tests were conducted on P19 and P27-29. On P35, rats were sacrificed, and western blot analysis and immunohistochemistry were performed. There was no significant morphological difference on serial MRI between the groups. On P16 (one day after the last NMDA trigger of spasms), ɣ.-aminobutyric acid, glutamine-plus-glutamate, Nacetylaspartate-plus-N-acetylaspartylglutamate (tNAA), glycerophosphorylcholine-plusphosphorylcholine, and creatine-plus-phosphocreatine levels were significantly increased in rats with NMDA-triggered spasms. On P30, taurine, tNAA, and macromolecules-plus-lipids were significantly decreased compared to saline controls.Rats with NMDA-triggered spasms showed increased resting behaviors in the peripheral zone in the open field and persistently elevated freezing behavior. On P35, there was a significant reduction of Glial fibrillary acidic protein, myelin basic protein, and NeuN expression in the cingulate cortex of rats with NMDA-induced spasms. Multiple bouts of NMDA-induced spasms result in time-dependent changes of neurotransmitters in the cingulate cortex and increased anxiety during the juvenile period.Single-dose BHB pretreatment had no effect on spasms. In contrast, prolonged pretreatment withBHB significantly delayed the onset and decreased the frequency of spasms. In addition, randomizedprolonged BHB treatment resulted in a significant reduction in number of spasms at P15. BHB treatmenthad no significant effect on motor activities, but significantly decreased the interactions with strangersand increased the contextual memory. On MR spectroscopic analysis of randomized prolonged BHB-treated rats at 24 h after the cluster of spasms, the elevation of GABA, glutamine, glutamate, total reatine,macromolecule-plus lipids, and N-acetylaspartate levels after spasms were significantly attenuated byrandomized BHB treatment (p < 0.05).
□ Expected Contribution
These altered neurometabolites after NMDA triggered spasms can be further explored as potential biomarkers of epileptic encephalopathy. Prolonged administration of BHB directly suppresses development of spasms in a rat modelof IS with acute stabilization of brain metabolites. Additionally, BHB appears to decrease the interests toother rats and improve memory responses.
( 출처 : SUMMARY 5p )
목차 Contents
- 표지 ... 1목차 ... 2연구계획 요약문 ... 3연구결과 요약문 ... 4 한글요약문 ... 4 SUMMARY ... 5연구내용 및 결과 ... 6 1. 연구개발과제의 개요 ... 6 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 12 5. 연구결과의 활용계획 ... 12 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 13 7. 참고문헌 ... 14 8. 연구성과 ... 16 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 18 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 18 11. 기타사항 ... 19끝페이지 ... 19
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