초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
○ 비만 및 고 콜레스테롤 암 환자의 맞춤형 진단법 및 치료제 개발을 위한 암전이 신규 타겟을 도출하기 위해 콜레스테롤 합성 효소인 암전이 신규 타겟 SL-15의 암전이 기능/기전 규명 및 임상적 유의성을 검증함

□ 연구결과
○ 콜레스테롤 합성효소 SL-15의 암전이 억제 기능 규명함
- SL-15의 발현 저해에 의한 대장암 세포의 1) 이동능/침윤능 증가, 2) invasion 마커인 MMP 발현량 증가, 3) EMT 마커인 E-cadherin 감소 및 N-cadherin/Vi

□ 연구의 목적 및 내용
○ 비만 및 고 콜레스테롤 암 환자의 맞춤형 진단법 및 치료제 개발을 위한 암전이 신규 타겟을 도출하기 위해 콜레스테롤 합성 효소인 암전이 신규 타겟 SL-15의 암전이 기능/기전 규명 및 임상적 유의성을 검증함

□ 연구결과
○ 콜레스테롤 합성효소 SL-15의 암전이 억제 기능 규명함
- SL-15의 발현 저해에 의한 대장암 세포의 1) 이동능/침윤능 증가, 2) invasion 마커인 MMP 발현량 증가, 3) EMT 마커인 E-cadherin 감소 및 N-cadherin/Vimentin 증가,4) anoikis resistance(부유세포 사멸내성) 획득, 5) 세포 재성장능 증가를 확인함으로써 SL-15의 암전이 억제 기능을 규명함
○ 암전이 신규 타겟 (SL-15)의 암전이 작용 기전 규명함
- SL-15 억제에 의한 1) SL-15/GSK3β/p53의 복합체 미형성 및 GSK3β 불활성화. 이로 인해 β-catenin의 발현/활성증가에 의한 EMT 유도 및 세포 이동성 증가, 2) hdM2 발현 증가에 의한 p53 분해 촉진 및 senescence bypass(세포 생존 증가)에 의해 암전이가 활성화되는 것으로 규명됨
- SL-15 존재 시 SL-15/GSK3β/p53의 복합체 형성에 의해 down-pathway의 저해로 암전이가 억제되는 것으로 규명됨
○ 콜레스테롤과 암전이의 상호 관련성 규명함
- 콜레스테롤 처리에 의한 암전이 활성화 확인됨. 이의 기전은 SL-15의 발현 감소에 의한 것으로 확인되어 SL-15를 매개로 한 콜레스테롤과 암전이의 상호 관련성을 규명함.
○ Xenotransplantation 마우스 모델에서 SL-15의 암전이 효능 및 콜레스테롤/암전이의 상호 관련성 검증함
- SL-15 억제 마우스 모델 (Orthotopic/subcutaneous)에서 SL-15 저해에 의한 암전이 (폐,간, 대장), EMT, senescence bypass, anoikis resistance를 확인함
- 2% 콜레스테롤 섭취 쥐에서 대장암 전이 촉진 및 사망률 증가 확인에 의한 in vivo에서 콜레스테롤/암전이의 상호 관련성을 검증함
○ 암전이 신규 타겟 (SL-15)의 임상적 유의성 확인함
- 다수의 대장암/전이암 및 폐암/원발암 임상조직에서 암 진행 (stage/grade)에 따른 SL-15의 발현 감소를 확인함으로써 SL-15 억제에 의한 암전이 활성화에 대한 임상적 유의성을 확인함
○ 역학적으로만 보고되고 있는 콜레스테롤과 암전이와의 상관관계를 콜레스테롤 합성 효소인 암전이 신규 타겟 SL-15의 암전이 기능/기전 규명 및 임상적 유의성을 검증함으로서 분자레벨에서 세계 최초로 규명함.

□ 연구결과의 활용계획
○ SL-15 암전이 기전 기반 암전이 억제 치료제 개발 연구에 활용할 계획임
○ 현재 사용 중인 콜레스테롤 합성 저해제로부터 SL-15 기반 암전이 억제 치료제 개발 연구수행할 계획임
○ SL-15와 p53을 활용한 고콜레스테롤 암환자의 전이 예측 진단제 개발에 활용하고자 함
○ 본 연구를 통해 개발/구축한 기술 및 시스템은 대장암 외 다른 암의 전이 연구에 활용할 것임

( 출처 : 요약문 4p )

Abstract ▼

□ Purpose&contents
○ To provide a novel metastasis-related target involved in obesity/high-cholesterol promoted cancer for a personalized target therapy, this study demonstrates functions/underlying mechanisms and a clinical significance of SL-15, a cholesterol synthesizer.

□ Result
○ D

□ Purpose&contents
○ To provide a novel metastasis-related target involved in obesity/high-cholesterol promoted cancer for a personalized target therapy, this study demonstrates functions/underlying mechanisms and a clinical significance of SL-15, a cholesterol synthesizer.

□ Result
○ Demonstration of functions of SL-15, a cholesterol synthesizer, in cancer metastasis
: This study showed the suppressive role of SL-15, in cancer metastasis, by determining the followings in colorectal cancer: 1) inductions of migration and invasion, 2) upregulation of MMPs, invasion-markers, 3) reduction of E-cadherin and upregulation of N-cadherin/Vimentin (EMT), 4) acquisition of anoikis, 5) demonstration of colony growth ability.

○ Demonstration of underlying mechanisms of SL-15 in cancer metastasis
: We determined that SL-15 knockdown induces a dissociation of SL-15, GSK3b and p53 complex, eventually contributing to colorectal cancer metastasis by the following pathways:1) inhibition of GSK3β and upregulation of β-catenin in expression/activity; as a result, EMT and cell motility of cancer cells were induced, 2) degradation of p53 by upregulation of hdM2, leading to induction of senescence bypass and increase in cell survival. On the other hands, SL-15 suppresses down-pathway of colorectal cancer metastasis by forming a SL-15/GSK3b/p53 complex.

◯ Provide evidences for a relationship of cholesterol and cancer metastasis
: Here, our team confirmed that accumulation of cholesterol accelerates colorectal cancer metastasis by SL-15 downregulation.

◯ Determination of roles/relationships of SL-15 and cholesterol in colorectal metastasis mouse xenotransplantation
: In this study, we showed inductions of colorectal cancer metastasis, EMT, senescence bypass and anoikis resistance in a mouse model orthotopic/subcutaneously injected with SL-15 knockdown cancer cells. In addition, we observed the enhancement in cancer metastasis(lung, liver, and colon) and death ratio by observing mice with 2% cholesterol chow.

◯ Determination of a clinical significance of SL-15
Here, we showed that SL-15 is significantly decreased depending on cancer progression(stage/grade), therefore, this study confirms the clinical significance of SL-15 in cancer metastasis.

□ Expected Contribution
○ As a next study, we will perform a study of therapeutic drugs for SL-15-mediated cancer metastasis.
○ We plan to study for looking a novel therapeutic one from drugs that are currently used for cholesterol-related disease in a marker.
○ We will provide SL-15 and p53 as novel cancer-metastasis prognostic markers in high cholesterol-initiated cancer patients.
○ The strategies/techniques that we built in this study will be used for another cancer metastasis study.

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 2연구계획 요약문 ... 3연구결과 요약문 ... 4 한글요약문 ... 4 SUMMARY ... 5연구내용 및 결과 ... 6 1. 연구개발과제의 개요 ... 6 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 12 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 52 5. 연구결과의 활용계획 ... 53 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 54 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 54 8. 참고문헌 ... 55 9. 연구 성과 ... 57 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 60 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 60 12. 기타사항 ... 60별첨1 ... 61끝페이지 ... 73