초록 ▼

1. 만성신장병의 동물모델에서 단백뇨 등의 신장 손상 발생이전의 단계부터 EMT 및 endo-MT와 같은 신장 세포 표현형 변이가 관찰됨.
2. 이러한 EMT 현상은 in-vitro 실험 모델에서도 관찰되었는데 indoxyl sulfate, uric acid, TGF-β 등은 신장 상피세포의 snail/slug 활성화를 통한 E-cadherin 합성을 줄이고 ubiquitination에 의한 분해를 증가 시키는 기전으로 EMT를 유도함. 혈관내피세포의 endo-MT는 VE-cadherin 합성의 감소, 세포내 칼슘 농도의 증가

1. 만성신장병의 동물모델에서 단백뇨 등의 신장 손상 발생이전의 단계부터 EMT 및 endo-MT와 같은 신장 세포 표현형 변이가 관찰됨.
2. 이러한 EMT 현상은 in-vitro 실험 모델에서도 관찰되었는데 indoxyl sulfate, uric acid, TGF-β 등은 신장 상피세포의 snail/slug 활성화를 통한 E-cadherin 합성을 줄이고 ubiquitination에 의한 분해를 증가 시키는 기전으로 EMT를 유도함. 혈관내피세포의 endo-MT는 VE-cadherin 합성의 감소, 세포내 칼슘 농도의 증가, 활성산소족의 형성 등과 동반되어 나타나며 각각을 target으로 한 치료에 의해 완화되는 양상을 보임.
3. MDCK cell의 in-vitro cyst 형성에도 EMT가 관여하며 paricalcitol은 cyst 형성을 감소시킴.
4. PRX II K/O 마우스에서 streptozotocin에 의한 당뇨병 유발시 8주에서부터 신장의 EMT/endo-MT 현상이 관찰되며 항산화제 치료로 완화됨.
5. 다낭신 동물 모델인 Mxi1 KO 마우스를 활용하여 Mxi1 유전자의 결함으로 인해 발현이 감소된 Ift20이 cilia 결함을 유발하여 신장 낭포형성에 관여한다는 새로운 메커니즘을 규명하였음.
6. Mxi1 유전자가 MMP9을 조절하여 renal tubulogenesis에 영향을 미친다는 결과를 증명하였음.
7. Ift46 KO 마우스 모델을 구축하였고 embryonic lethality가 있음을 관찰하였음. 또한 in vitro 접근법을 통해 Ift46 유전자가 신장 상피세포의 세포 증식 조절에 관여한다는 것을 규명하였음.
8. 다낭신 동물 모델인 Pkd1, Pkd2 조건 마우스 라인을 구축하고 renal collecting duct 세포에서 특이적으로 Cre를 발현하는 HoxB7-Cre 마우스와 교배하여 Pkd1f/f:HoxB7-Cre와 Pkd2f/f:HoxB7-Cre를 구축하고 각각의 표현형을 분석하였음.
1단계 연구 결과 신장병 발생의 조기기전으로서 신장세포의 표현형 변이의 의의를 확인할 수 있었으며 이를 target으로 한 치료의 효과도 일부 확인된 상태임. 2단계 연구에서는 1단계에서 도출된 therapeutic target에 대한 기전 분석 실험과 cell network에 대한 실험이 수행될 예정임.
(출처:요약서 4p)

Abstract ▼

This study was conducted for the development of novel therapeutic strategies in chronic kidney disease (CKD), the unmet needs in clinical area of nephrology. Based upon recent evidences supporting the key role of phenotype transition of renal residential cell in the development or aggravation of CKD

This study was conducted for the development of novel therapeutic strategies in chronic kidney disease (CKD), the unmet needs in clinical area of nephrology. Based upon recent evidences supporting the key role of phenotype transition of renal residential cell in the development or aggravation of CKD, we specifically aimed to 1. define the significance of cell phenotypic transition as an early, reversible mechanism of CKD, 2. investigate the molecular mechanism of cell plasticity of endothelial and epithelial cells, 3. establish the method for assessing phenotypic transformation and/or endothelial-epithelial network, 4. establish renal cell tracer mouse, 5. explore a significance of endothelial-epithelial network as an early, key mechanism of renal disease progression in CKD and 6. verify the efficacy of therapy targeting cell transition and/or endothelial-epithelial network in the kidney. As an outcome of 3-year-research, we characterized the pattern of phenotype transition, especially epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and endothelial-to-mesenchymal transition (Endo-MT) in different types of animal models of CKD including remnant kidney, aging rats, hyperuricemic rats, diabetic mouse, Fabry mouse and mouse models of polycystic kidney disease (PKD). We also defined the mechanism of EMT and/or endo-MT with an investigation of intracellular signal transduction pathways responsible for each cell types exposed to different stimuli. In terms of establishment of optimal experimental condition, we developed new animal model which enabled us to trace endothelial, epithelial and mesenchymal cells in the kidney as well as novel cell culture systems including 3D- and co-culture systems. Importantly, our research group elucidated renal cystogenesis mechanism using Mxi1 KO mouse model. We also suggested that Ift46 gene as new candidate gene related to PKD causing mechanism using in vitro system. We are also investigating the effect of therapies targeting EMT/endo-MT on progression of CKD in animal model of diabetic nephropathy and polycystic kidney disease. With further mechanistic analysis of current data and additional experiment by collaborative research of M.D. and Ph.D, we expect to unearth the novel target for new drugs or other types of intervention for protect the kidney from renal deterioration in next few years.
(출처:SUMMARY 7p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 4요 약 문 ... 5SUMMARY ... 7CONTENTS ... 8목차 ... 9제1장 연구개발과제의 개요 ... 10 1-1절. 연구개발의 목적: 만성 신장병 연구의 젓요성 및 신장병 발생의 새로운 기전 ... 10 1-2절. 연구개발의 필요성 ... 13 1-3절. 연구개발의 범위 ... 14 1-4절. 연구개발 추진체계 및 방법 ... 15제2장 국내외 기술개발 현황 ... 17 2-1절. 국내외 관련 분야에 대한 기술개발현황 ... 17 2-2절. 연구결과가 국내외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 18제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 19 3-1절. 1세부 연구개발 수행 내용 및 결과 ... 19 3-2절. 2세부 연구개발 수행 내용 및 결과 ... 30제4장 연구개발결과의 활용계획 ... 58제5장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 61제6장 연구시설·장비 현황 ... 64제7장 참고문헌 ... 65끝페이지 ... 68