초록 ▼

B형간염바이러스(HBV)에 의한 간 염증 유도기전을 설명하는 대부분의 연구는 바이러스 단백질이 염증유도 단백질들의 유전자 발현을 직접적으로 조절하는 결과를 보여줌. 하지만 이 경우 바이러스의 병인성 단백질에 의한 다른 간세포 기능손상에 대해서 포괄적인 설명이 되지 않음. 본 연구에서는 만성적인 B형 간염에서 간 조직으로의 면역세포 유입으로 인한 염증괴사 뿐만이 아니라 간경변, 간암도 유도함을 검증하여 바이러스에 의한 세포의 기능이상과 이에 따른 질환발생의 이해를 위하여 간염/간암-유도 바이러스단백질인 HBx가 면역세포를 감염세포 주

B형간염바이러스(HBV)에 의한 간 염증 유도기전을 설명하는 대부분의 연구는 바이러스 단백질이 염증유도 단백질들의 유전자 발현을 직접적으로 조절하는 결과를 보여줌. 하지만 이 경우 바이러스의 병인성 단백질에 의한 다른 간세포 기능손상에 대해서 포괄적인 설명이 되지 않음. 본 연구에서는 만성적인 B형 간염에서 간 조직으로의 면역세포 유입으로 인한 염증괴사 뿐만이 아니라 간경변, 간암도 유도함을 검증하여 바이러스에 의한 세포의 기능이상과 이에 따른 질환발생의 이해를 위하여 간염/간암-유도 바이러스단백질인 HBx가 면역세포를 감염세포 주위에 유입하여 염증반응을 발생시키는 과정과 작용기전을 규명함으로써 HBV에 의한 간질환 발생과정의 단계별 관련 인자들을 발굴하는 것이 연구목표임.

내용
□ 1차년도
- HBx 형질전환 마우스와 대조군 마우스의 간 조직으로의 유입된 면역세포의 동정
: HBx 형질전환 마우스의 간 조직 내에 monocyte가 많이 유입된 것을 확인하였음
- HBx 발현 마우스 간조직의 면역세포 유입과 chemokine SDF-1의 관련성 검토
: HBx 발현 마우스 간조직에서 SDF-1의 mRNA와 단백질 생성이 대조군 보다 8배 이상 증가함을 확인
- HBx 단백질이 생성되는 간 조직에서 염증성 유전자 발현에 미치는 요인 동정
: 간세포에서 축적되는 다양한 지방산들이 HBx 단백질의 안정성을 유도하고 염증성 유전자 발현을 증가함을 확인 (FEBS Journal에 발표)
□ 2차년도
- HBx에 의한 SDF-1 발현증가와 소포체/미토콘드리아 스트레스와의 관련성 검토
: 소포체 스트레와 HBx가 서로 상승효과로 SDF-1의 발현을 유전자 전사수준에서 증가함을 확인
(World Journal of Hepatology에 review article “HBV-induced hepatic disease and endoplasmic reticulum stress” 제목으로 투고 중임)
- HBx에 의한 SDF-1 발현증가에 관여하는 간세포 내 전사인자와 전사조인자 동정
: 소포체 스트레스를 중개하는 XBP-1 전사인자가 HBx에 의한 SDF-1 발현증가에 관여함을 확인
□ 3차년도
- 세포수준에서 검증된 내용을 소포체/미토콘드리아 스트레스와 관련된 유전자가 knock-out된 mouse embryonic fibroblasts (MEFs)를 이용하여 재검증
: XBP-1 유전자가 knock-out된 MEF 세포를 이용하여 HBx의 SDF-1 발현증가 현상의 약화를 확인
- HBx에 의해 증가된 SDF-1 및 동정된 chemokine과 이들에 대한 저해제를 HBx 형질전환 마우스에 주입하여 염증괴사 반응을 유발하는 면역세포유입 효과를 확인
: SDF-1 수용체인 CXCR4의 저해제인 AMD3100을 처리하여 HBx 발현 마우스의 간조직에 면역세포의 유입이 현저히 감소함을 확인
- chemokine 저해제 처리에 의한 HBV에 의한 간질환 증상 완화 효과를 검토
: HBx 형질전환 마우스에서 증가한 간 조직의 염증현상에 대해서 AMD3100 처리를 효과를 분석하고 있음.
AMD3100 처리에 의해서 염증성 사이토카인의 생성이 감소하였음을 확인 (현재 Hepatology 논문 투고준비 중)
(출처: 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 6
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 7
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 7
• Ⅲ. 연구성과 ... 8
• 끝페이지 ... 8