초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구의 목표는 당뇨병성 신장합병증의 치료를 위한 신규표적물질 DPP4(CD26)의 기능을 밝힘으로써, DPP4 억제제의 임상 적응증을 확대 하는데 있음. 이를 위해서 CD26 억제가 당뇨병성 동물모델의 신조직에서 단백뇨 발생기전에 미치는 영향을 규명하고, CD26억제가 당뇨병성 신섬유화 유발 동물모델에서 신섬유화 억제 기능 및 신섬유화 억제 분자적 기전을 규명하고자 함.

□ 연구결과
Gemigliptin은 STZ유발 당뇨쥐에서 혈당은 변화시키지 않았지만, 단백뇨와 신장의 무게는 현

□ 연구의 목적 및 내용
본 연구의 목표는 당뇨병성 신장합병증의 치료를 위한 신규표적물질 DPP4(CD26)의 기능을 밝힘으로써, DPP4 억제제의 임상 적응증을 확대 하는데 있음. 이를 위해서 CD26 억제가 당뇨병성 동물모델의 신조직에서 단백뇨 발생기전에 미치는 영향을 규명하고, CD26억제가 당뇨병성 신섬유화 유발 동물모델에서 신섬유화 억제 기능 및 신섬유화 억제 분자적 기전을 규명하고자 함.

□ 연구결과
Gemigliptin은 STZ유발 당뇨쥐에서 혈당은 변화시키지 않았지만, 단백뇨와 신장의 무게는 현저히 감소되었음. 이는 당뇨병성 신질환에 gemigliptin이 혈당의 조절과는 독립적으로 유익한 효과를 가짐을 보여주는 것임. 더 나아가 STZ에 의해 증가한 glomerular basement membrane의 두께가 gemigliptin에 의해 감소함을 보여줌으로써 인슐린 결핍 당뇨에서 초기의 당뇨병성신장질환을 지연시킬 수 있음을 확인함. 또한 신섬유화와 type 1 collagen, fibronectin과 같은 세포외 기질의 축적과 smad3 pathway가 gemigliptin에 의해 현저히 감소함을 확인함. 신장세포에서 gemigliptin이 TGF-beta에 의해 증가한 type 1 collagen, fibronectin과 smad3 인산화를 억제시킴을 확인함. 따라서 gemigliptin이 당뇨병성 신질환을 smad3 pathway의 억제를 통하여 신장을 보호할수 있음을 제시함. 또한 추가적인 연구에서 gemigliptin이 STZ유발 당뇨쥐에서 ER stress와 apoptosis를 억제함 으로써 신장보호효과를 가짐을 확인함.

□ 연구결과의 활용계획
○ 당뇨병성 신장질환 발생에 대한 새로운 기전제시하고 다른 당뇨병성 합병증(간섬유화, 동맥경화증 등)에 응용 적용.
○ 본 연구 과제의 수행을 통해 당뇨병의 신장질환의 발생에 대한 기전을 규명하여 국제 학술지에 게제 함으로써 학술적으로도 기여뿐만 아니라 유전적, 생물학적 특성을 연구 인력이 습득할 수 있는 교육적 효과와 생명과학 분야의 전문연구인력 양성에 기여를 할 것으로 생각됨.
○ DPP4 inhibitor의 임상적용 확대:본 연구의 성공으로 DDP4 억제제의 임상적용증을 확대할 수 있고 본연구의 결과는 관련 제약기업에 기술이전함으로 산업화에 기여할 수 있음.
○ 당뇨병 및 당뇨병의 합병증의 급속한 증가는 많은 사회적, 경제적 문제를 야기하고 있음. 본 연구 과제를 통해 당뇨병의 신장합병증의 근본적인 치료와 예방에 대한 새로운 표적물질을 개발함으로써 당뇨병과 관련된 질환으로 인해 증가하는 의료비와 사회적 비용을 감소시킬 수 있을 것으로 생각되며 또한 새로운 기술 개발로 인해 국내 바이오산업의 경쟁력을 향상시키고 활성화 시킬 수 있을 것으로 생각됨.
(출처:요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose& contents
The aim of this study is to evaluates whether DPP4(CD26) inhibition can prevent diabetic renal complications and obtain new indication of DPP4 inhibitors for diabetic renal complications. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are widely used in the treatment of patients wi

□ Purpose& contents
The aim of this study is to evaluates whether DPP4(CD26) inhibition can prevent diabetic renal complications and obtain new indication of DPP4 inhibitors for diabetic renal complications. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are widely used in the treatment of patients with type 2 diabetes and have proven protective effects on diabetic kidney disease (DKD). Whether DPP-4 inhibitors have renoprotective effects on insulin-deficient type 1 diabetes has not been comprehensively examined. The aim of this study was to determine whether gemigliptin, a new DPP-4 inhibitor, has renoprotective effects in streptozotocin (STZ)-induced type 1 diabetic mice. The results of this study can be applied to other diabetic complications including atherosclerosis and liver steatosis.

□ Result
Gemigliptin reduced albuminuria and kidney weight in STZ-treated mice but did not reduce blood glucose levels, indicating that gemigliptin has beneficial effects on DKD independently of glycemic control. Furthermore, thickening of GBM was prevented in STZ-induced diabetes, implying that early administration of gemigliptin in insulin-deficient diabetes can prevent or retard early DKD. In addition, Immunohistological examination, realtime RT-PCR and western blot analysis revealed that gemigliptin attenuated renal fibrosis and inhibited the in vivo expression of type I collagen and fibronectin in STZ-induced diabetes. Immunohistological examination and western blot analysis showed that gemigliptin inhibited Smad3 phosphorylation in STZ-induced type 1 diabetic mice. In cultured rat renal cells, gemigliptin inhibited transforming growth factor β-stimulated type I collagen and fibronectin mRNA and protein levels via down-regulation of Smad3 phosphorylation suggesting that gemigliptin protects against DKD via inhibition of the Smad3 pathway. In additional study, we checked that gemigliptin treatment significantly inhibited ER stress and apoptosis in STZ-mice suggesting that gemigliptin has protective effects on DKD via inhibiting ERstress and apoptosis.

□ Expected Contribution
○ These results could provide a therapeutic role in the prevention of DKD, and can be applied to other diabetic complications including atherosclerosis and liver steatosis.
○ Through the practice of the research project to investigate the mechanism for the generation of diabetic kidney disease, this findings were published in international journals: scientific contributions, educational effect (genetic and biological characteristics), professional manpower training of biology
○ Clinical indications of DPP4 inhibitors can be expanded by the success of this study and the findings of this study will contibute to the industrialization via technology transfer to pharmaceutical company.
○ By developing a new target material for the prevention and fundamental treatment of renal complications of diabetes, we thought to be possible to reduce the increase in medical and social cost. Development of new therapeutic technologies of diseases related to diabetes will improve the competitiveness of domestic bioindustry.
(출처:SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 11
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 14
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 22
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 23
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 24
• 7. 참고문헌 ... 24
• 8. 연구성과 ... 27
• 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 30
• 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 30
• 11. 기타사항 ... 31
• 끝페이지 ... 31