초록 ▼

본 연구의 최종목표는 노인성 당뇨병의 혈관합병증, 신장합병증, 지방간 질환 및 비만과 관련된 지방조직 기능이상을 극복하기 위한 것으로 미토콘드리아 기능제어 기술 및 미토콘드리아-핵수용체-ER 스트레스 network을 확립함으로써 신약개발의 원천기술을 확보함에 있다. 본 과제를 통하여 당뇨병성 합병증의 발생기전을 규명하고 미토콘드리아와 peroxisome 기능유지의 중요성을 확립하였으며 SHP,SMS1, DDAH, clusterin, plasmalogen, lipin-2, GCN5 등의 새로운 target molecule을 발굴하였다

본 연구의 최종목표는 노인성 당뇨병의 혈관합병증, 신장합병증, 지방간 질환 및 비만과 관련된 지방조직 기능이상을 극복하기 위한 것으로 미토콘드리아 기능제어 기술 및 미토콘드리아-핵수용체-ER 스트레스 network을 확립함으로써 신약개발의 원천기술을 확보함에 있다. 본 과제를 통하여 당뇨병성 합병증의 발생기전을 규명하고 미토콘드리아와 peroxisome 기능유지의 중요성을 확립하였으며 SHP,SMS1, DDAH, clusterin, plasmalogen, lipin-2, GCN5 등의 새로운 target molecule을 발굴하였다.

또한 당뇨병으로 인한 다양한 대사변화 중 세포 내 phospholipid metabolite의 축적이 합병증 발생에 중요한 역할을 한다는 점에 착안하여 ceramide 합성 억제제인 myriocin 이 당뇨병성 신증 및 지방간 질환 발생을 예방함을 발견하였고 myriocin의 구조변형을 통해 독성을 줄이면서 우수한 효과를 나타내는 유사체를 확보하였다. 본 연구를 통해 당뇨병의 노화관련 합병증의 발생기전에 대한 이해를 한 단계 높이고 이를 기반으로 한 새로운 치료법 및 예방법을 개발할 수 있는 초석을 마련하였다.

( 출처 : 요약서 3p )

Abstract ▼

Ⅳ. Results
1. Pathogenic mechanism of diabetic nephropathy
- Loss of clusterin accelerates angiotensin II-mediated renal fibrosis and AT1R expression
- Increase of endogenous PUFAs prevented lipotoxicity-induced nephropathy in Fat-1Tg mice
- Myriocin, a potent inhibitor of serin-palmitoy

Ⅳ. Results
1. Pathogenic mechanism of diabetic nephropathy
- Loss of clusterin accelerates angiotensin II-mediated renal fibrosis and AT1R expression
- Increase of endogenous PUFAs prevented lipotoxicity-induced nephropathy in Fat-1Tg mice
- Myriocin, a potent inhibitor of serin-palmitoyl transferase, ameliorates diabetic nephropathy and podocyte injury
- Orphan nuclear receptor SHP attenuates renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction(UUO)-induced renal fibrosis
- Upregulation of clusterin during renal injury is a protective response against the development of renal fibrosis

2. Preventive mechanisms of macrovascular diabetic complications
- PGC-1α regulates oxidative stress and apoptosis in endothelial cells by increasing fatty acid oxidation and enhancing ANT activity
- Cilostazol and SHP attenuates proliferation of vascular smooth muscle cell through inhibition of PAI-1 expression

3. Treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
- HMG-CoA reductase inhibitor prevented hepatic steatosis and steatohepatitis through
- Myriocin prevents MCDD-induced steatohepatitis
- Expression of SMS1 led to caspase-1-dependent pyroptosis and development of NASH
- FGF21 attenuated LPS-induced acute liver injury through alteration of lipin-2 mediated hepatic lipid metabolism
- Sitagliptin attenuates MCDD-induced steatohepatitis in mice
- Treatment with α-lipoic acid improves glucose and lipid metabolism through regulation of ER sterss

4. Development of therapeutic strategies to overcome aging-associated metabolic diseases through improvement of adipose tissue function
- Precursor of plasmalogen reduces HFD-induced insulin resistance and adipose tissue inflammation
- Lack of inducible nitric oxide synthase (iNOS) prevents HFD-induced adipose tissue fibrosis in mice
- Increased expression of 11β-HSD1 in hypertrophic adipocytes is responsible for suppression of adiponectin synthesis
- Treatment with myriocin and overexpression of Fat-1 gene prevent whitening of brown adipose tissue through restoring of AMPK activity
- eNOS plays an important role in adiponectin synthesis in adipocytes by increasing mitochondrial biogenesis and enhancing mitochondrial function

5. In vitro metabolic efficacy of compounds from natural products
- Identification of new molecules from natural products that increase AMPK and Sirt1 activity
- Identification 6 molecules as GCN5 inhibitors using HTS (high throughput screening)
- Development of novel therapeutic materials identified from Evodia rutaecarpa and Glycyrrhiza uralensis for diabetic complications

( 출처 : SUMMARY 8p )

목차 Contents

• 표지 ... 1제 출 문 ... 2보고서 요약서 ... 3요 약 문 ... 4SUMMARY ... 7CONTENTS ... 10목차 ... 11제1장. 연구개발과제의 개요 ... 12 1절. 연구개발대상 기술의 경제적, 사회문화적 중요성 ... 12 2절. 연구개발의 필요성 ... 13제2장. 국내외 기술개발 현황 ... 18 1절. 타 연구 기관의 연구현황 ... 18 2절. 본 연구팀의 현 위치 ... 25제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 26 1절. 당뇨병성 신장합병증 발병기전 및 치료기술 확보 ... 26 2절. 당뇨병성 혈관합병증 예방 기전 규명 ... 33 3절. 비알콜성 지방간질환의 발병기전 규명 및 치료기술 개발 ... 34 4절. 지방조직 기능개선을 통한 비만 및 노인성 대사질환 극복방안 개발 ... 59 5절. 위탁과제에서 제공받은 천연물의 세포활성 검증 ... 72제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 76 1절. 연도별 연구목표 ... 76 2절. 연구개발목표의 달성도 ... 78 3절. 관련분야의 기술발전에의 기여도 ... 79제5장. 연구개발결과의 활용계획 ... 80제6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 82제7장. 연구시설·장비 현황 ... 83제8장. 참고문헌 ... 84끝페이지 ... 89