보고서 정보
주관연구기관 |
차의과학대학교 CHA University |
연구책임자 |
이우식
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-05 |
과제시작연도 |
2016 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO201800003132 |
과제고유번호 |
1711036130 |
사업명 |
개인연구지원 |
DB 구축일자 |
2018-04-14
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키워드 |
엑솜시퀀싱.유전자 마커.맞춤의학.반복자연유산.반복착상실패.염기다형.후보 유전자.저섬유용해.차세대 시퀀싱.exome sequencing.genetic marker.personalized medicine.recurrent spontaneous abortion.repeated implantation failure.polymorphism.candidate gene.hypofibrinolytic status.next generation sequencing.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201800003132 |
초록
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연구의 목적 및 내용
50% 이상의 환자에서 원인불명인 반복자연유산 및 반복착상실패 질환에 대해 차세대 시퀀싱 (WES) 을 이용하여 fibrinolysis pathway 및 extracelluar matrix 관련 유전자 가운데, 질환 관련 유전자를 발굴하고, 해당 유전자의 돌연변이 유전자형의 기능을 규명할 뿐 아니라, 반복자연유산 및 반복착상실패 환자 가운데, hypofibrinolytic status 관리 및 항응고제 처방이 필요한 돌연변이 유전자형을 보유한 고위험 환자를 조기에 찾아내어 유전자형에 따른 맞춤형 불임 치료
연구의 목적 및 내용
50% 이상의 환자에서 원인불명인 반복자연유산 및 반복착상실패 질환에 대해 차세대 시퀀싱 (WES) 을 이용하여 fibrinolysis pathway 및 extracelluar matrix 관련 유전자 가운데, 질환 관련 유전자를 발굴하고, 해당 유전자의 돌연변이 유전자형의 기능을 규명할 뿐 아니라, 반복자연유산 및 반복착상실패 환자 가운데, hypofibrinolytic status 관리 및 항응고제 처방이 필요한 돌연변이 유전자형을 보유한 고위험 환자를 조기에 찾아내어 유전자형에 따른 맞춤형 불임 치료의 기반을 마련하고자 함.
연구결과
연구 결과 및 분석을 통하여 WES 방법을 이용하여 질환 발병 위험 인자 후보군인 유전자 다형을 발굴하였으며, 모집단군을 늘려 환자-대조군 연구를 통하여 후보군 유전자 다형중 질환 발병 연관성을 분석하여 잠재적 질환 마커로서의 역할을 수행할 수 있는 유전자 다형을 선별함. 질환 연관성이 나타난 유전자 다형은 MMP rs5007518G>T, MMP rs3809017C>T, MUC2 rs2856111C>T, UGT1A5 rs17863790G>A, UGT1A5 rs771375365G>A, tPA rs4646972I/D, REN 10795T>G 이며 이에 대한 기능적 실험을 실시함. 해당 유전자 다형에 의하여 해당 유전자의 발현 양상의 차이를 규명하여 유전자 발현 양상에 대한 프로파일을 확보하였고, 이를 토대로 miRNA binding efficiency를 확인하기 위하여 mRNA instability 를 확인하였음. 해당 결과에서 FOXL2, FOXO3 등의 유전자 발현 양상의 차이가 나타남을 확인하였고, 또한 MUC4, MUC21, MMP14, MMP16, VEGF-a 의 fibrinolysis 및 extracellular matrix 관련 유전자 의 발현 양상의 차이를 분석하여 유전자 다형에 따른 발현 양상의 차이를 분석함. 이에 대한 결과로 MUC4, MMP14, MMP16 의 발현 양상의 차이가 나타났으며, 특히나 이 유전자들은 hypofibrinolytic status 상태에 영향을 주며, miRNA 150 에 의하여 조절되는 유전자들로서 miRNA 150 의 유전자 다형에 따른 발현 양상 차이를 분석하여 그 발현의 차이가 나타남을 분석함.
연구결과의 활용계획
본 연구를 통해, 원인불명의 반복자연유산 및 반복착상실패 발병에 fibrinolysis pathway 및 extracellular matrix 관련 유전자의 genetic variants에 따른 hypofibrinolytic status가 관여함을 밝힐 뿐 아니라, 궁극적으로 반복자연유산 및 반복착상실패 환자 가운데 hypofibrinolytic status 관리 및 항응고제 처방이 필요한 돌연변이 유전자형을 보유한 타겟 환자를 조기에 검색하여 유전자형에 따른 맞춤형 불임 치료의 기반을 마련할 것으로 기대됨. 또한 반복자연유산 및 반복착상실패 같은 복합질환 (complex disease) 연구에 차세대 시퀀싱 방식의 whole exome sequencing 과 후보 유전자 접근 방식을 융합한 연구방법의 모델을 제시 할 것으로 예상함.
(출처 : 요약문 5p)
Abstract
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Purpose& contents
Recurrent spontaneous abortion (RSA) has been defined as repeated pregnancy loss prior to 20 weeks of gestation (three or more consecutive pregnancy losses) and the causes for 50% of RSA cases remain undetermined. Repeated implantation failure (RIF) has no definition available y
Purpose& contents
Recurrent spontaneous abortion (RSA) has been defined as repeated pregnancy loss prior to 20 weeks of gestation (three or more consecutive pregnancy losses) and the causes for 50% of RSA cases remain undetermined. Repeated implantation failure (RIF) has no definition available yet other than three consecutive implantation failures after in vitro fertilization. From our previous findings associating RSA with fibrinolytic pathway gene polymorphisms (PAI-1 and ACE), we hypothesize that hypofibrinolytic status causes pregnancy loss. We will investigate if gene polymorphisms in fibrinolysis pathway or extracelluar matrix may cause RSA and RIF by whole exome sequencing and candidate gene approach. We will elucidate functions of polymorphisms of target genes by in vitro study and blood coagulation status using patient plasma samples. We will establish platforms for personalized medicine focusing RSA and RIF patients who need anti-coagulant monitoring and treatment.
Result
In the study results and analysis, gene polymorphism, which is a candidate risk factor for disease, was identified using WES method. We increased sample size for the association between candidate gene polymorphism and disease risk in the case-control study, we select the genetic polymorphism that can serve as a potential disease marker. The gene polymorphisms associated with the disease were MMP rs5007518G> T, MMP rs3809017C> T, MUC2 rs2856111C> T, UGT1A5 rs17863790G> A, UGT1A5 rs771375365G> A, tPA rs4646972I / D and REN 10795T> G.
The mRNA instability was confirmed in-vitro study based on the miRNA binding efficiency, the gene expression profile by identifying differences and the expression patterns of the genes by the polymorphism. The results showed that the expression patterns of FOXL2, FOXO3 were different, and the expression patterns of fibrinolysis and extracellular matrix related genes that MUC4, MUC21, MMP14, MMP16 and VEGF-a differences in expression patterns were analyzed.
As a result, the expression patterns of MUC4, MMP14, and MMP16 were different. Especially, these genes affect the hypofibrinolysis status and miR-150 polymorphism regulate the expression pattern, and we showed that difference of gene expression according to gene polymorphisms.
Expected Contribution
This study showed that hypofibrinolytic status was associated with the genetic variants of the fibrinolysis pathway and extracellular matrix related genes in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion and repeated implantation failure. Ultimately, it is anticipated that patients with repeated spontaneous abortion and repeated implantation failures will be screened for target patients with mutant genotypes that require hypofibrinolytic status management and anticoagulant prescribing, thereby providing a basis for customized infertility treatment according to genotype. In addition, we expect to present a model of research method that combines next generation sequencing type whole exome sequencing and candidate gene approach to research of complex disease such as repeated spontaneous abortion and repeated implantation failure.
(출처 : SUMMARY 6p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 목차 ... 3
- 연구계획 요약문 ... 4
- 연구결과 요약문 ... 5
- 한글요약문 ... 5
- SUMMARY ... 6
- 연구내용 및 결과 ... 7
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
- 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 13
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 16
- 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 17
- 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 17
- 8. 참고문헌 ... 17
- 9. 연구성과 ... 19
- 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 36
- 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 36
- 12. 기타사항 ... 37
- 별첨1 대 표 연 구 실 적 ... 38
- 끝페이지 ... 75
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