보고서 정보
주관연구기관 |
한림대학교 HalLym University |
연구책임자 |
김민주
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-05 |
과제시작연도 |
2016 |
주관부처 |
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT |
등록번호 |
TRKO201800004478 |
과제고유번호 |
1711036054 |
사업명 |
개인연구지원 |
DB 구축일자 |
2018-04-28
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키워드 |
알츠하이머 치매.베타 아밀로이드 단백.노인반.인지능력.천연물.신약개발.신호전달.Alzheimer’s disease.beta-amyloid.senile plaque.cognition.phloroglucinol.natural compound.drug development.signal transduction.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201800004478 |
초록
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연구의 목적 및 내용
최근 알츠하이머 치매 신약 개발과 관련하여 부작용이 상대적으로 낮은 천연물 유래 신약의 중요성이 대두되고 있음. 본 과제는 천연물 유래 유효 성분 중 하나인 phloroglucinol 유래 물질들이 알츠하이머 치매 억제 및 개선 작용이 있는지 확인하고 그 관련기전이 무엇인 지를 알아보고자 하였음.
세부적으로는 선행 연구를 통해 스크리닝된 화합물인 hyperforin이 어떤 기전을 통해 알츠하이머 치매 억제 및 개선 효과를 보이는 지를 규명한 후, phloroglucinol 유래 물질의 스크리닝을 통해
연구의 목적 및 내용
최근 알츠하이머 치매 신약 개발과 관련하여 부작용이 상대적으로 낮은 천연물 유래 신약의 중요성이 대두되고 있음. 본 과제는 천연물 유래 유효 성분 중 하나인 phloroglucinol 유래 물질들이 알츠하이머 치매 억제 및 개선 작용이 있는지 확인하고 그 관련기전이 무엇인 지를 알아보고자 하였음.
세부적으로는 선행 연구를 통해 스크리닝된 화합물인 hyperforin이 어떤 기전을 통해 알츠하이머 치매 억제 및 개선 효과를 보이는 지를 규명한 후, phloroglucinol 유래 물질의 스크리닝을 통해 치매 억제 및 개선 효과를 보이는 새로운 물질을 발굴하는 것을 목표로 하였음. 이를 위하여, 알츠하이머 모델로서 in vitro stable cell 및 in vivo 모델에서 hyperforin의 효과 확인 및 기전 분석을 수행하였으며, 관련 분자생물학적 경로를 탐색하였음. 또한 hyperforin 외의 새로운 베타 아밀로이드 감소 phloroglucinol 유래 물질을 발굴하였음.
연구결과
(1) 1차년도 (2014): in vitro stable cell 및 in vivo AD transgenic 모델에서의 hyperforin의 효과확인 및 기전 분석
- APPsw stable 세포주에서 hyperforin의 베타 아밀로이드 분비 감소능과 마우스 AD 모델에서의 hyperforin 처리 후 기억력 감퇴 개선 효과 확인하였음
- hyperforin 처리된 마우스의 해마 및 대뇌에서의 아밀로이드 반의 면적 변화는 없으나, 개수는 감소함을 확인하였고, triton-soluble 베타 아밀로이드의 감소, insoluble 아밀로이드의 증가를 확인하였음
- triton-soluble 베타 아밀로이드의 감소는 치매 모델의 일차 배양 신경세포 및 별아교세포에서의 베타 아밀로이드 생성 감소와 연괌됨을 확인하였음.
(2) 2차년도 (2015): hyperforin 관련 경로 중 베타 아밀로이드 감소에 영향을 미치는 경로 탐색
- APPsw stable 세포주에서의 기존 보고된 hyperforin 관련 경로인 TRPC6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6), SIRT1/2 (silence information regulation 2 homologue), mitochondrial zinc/calcium, pregnane X receptor 중 mitochondrial calcium과 부분적으로 연관됨을 확인하였음. 또한 protonophore 기전도 연관됨을 확인하였음.
- 뇌 내의 세포타입 중 hyperforin에 의한 베타 아밀로이드 증감을 보이는 세포 타입 확인을 위하 일차 배양된 신경세포 및 별아교세포에서 분석한 결과, 베타 아밀로이드의 clearance 및 degradation은 관련없음을 확인하였으며, 세포주 모델에서 gamma-secretase가 연관됨을 알 수 있었음. 하지만, 추후 보다 큰 원인을 파악해야될 것으로 판단되었음.
(3) 3차년도(2016): 새로운 베타 아밀로이드 감소 효과를 보이는 phloroglucinol 유래 물질의 탐색
- APPsw stable 세포주에서 시판 phloroglucinol 유래 물질의 처리 후 베타 아밀로이드 농도 조사:사용 가능한 monomeric, acyl, prenylated, dimeric, trimeric phloroglucinol 및 phlorotannin의 처리 후 베타 아밀로이드 분비능 변화를 진행하였으며, 두 가지 베타 아밀로이드 감소 예상 물질을 발견하였음. 분석이 완료된 한 물질은 DAPG로서 베타 아밀로이드 농도 감소 효과가 탁월하였으며,특허 출원 및 등록 완료하였음. 현재 이 물질의 in vivo 모델의 투여 효과와 기전 조사가 진행 중에 있음.
연구결과의 활용계획
현재 다국적 제약 회사에 의해 개발되고 있는 베타 아밀로이드 면역 항체, beta 및 gamma-secretase 저해제 등의 신약의 경우 대부분 알츠하이머 치료 효과에 비해 안정성 등의 문제로 여러 부작용 등이 연발생하고 있음. 본 과제는 베타 아밀로이드 분비 저해 물질로서 hyperforin과 같은 phloroglucinol 유래 물질이 새로운 천연물 치료제로서 가능성이 있을 것으로 진행하였는데,hyperforin의 경우는 in vitro 및 in vivo에서 상대적으로 저농도에서 치매 치료 효과가 보임을 확인하였음. hyperforin이 우울증 및 치매에 도움된다는 보고가 이미 있으나, 베타 아밀로이드 관련 농도 조절 기전을 지닌다는 것은 조절 타겟의 검증을 거친다면, 새로운 알츠하이머 조절 단백질 탐색에 도움을 줄 것임. 다음으로, DAPG 같은 새로운 약물 타겟의 발견은 DAPG 자체 혹은 그 유도체의 개발을 통해 새로운 치매 치료 후보 물질의 탐색에 도움이 될 것 임. 이러한 단일 물질의 탐색은 장차 치매 관련 생약 제제 개발에 있어 상대적 비용 절감 효과 등을 보일 것으로 기대되며, 동시에 해외 시장과의 경쟁력을 증가시킬 방법으로 사료됨
( 출처 : 한글요약문 5p )
Abstract
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Purpose&contents
Recently, the importance of natural compounds as a candidate to treat Alzheimer’s dementia(AD) has been emerged. This research subject targeted that phloroglucinol-derived compounds could prevent or inhibit AD development and what mechanisms among AD pathogenesis could be involve
Purpose&contents
Recently, the importance of natural compounds as a candidate to treat Alzheimer’s dementia(AD) has been emerged. This research subject targeted that phloroglucinol-derived compounds could prevent or inhibit AD development and what mechanisms among AD pathogenesis could be involved. In detail, the mechanisms of hyperforin, previously screened, in AD pathogenesis was elucidated and next the other phloroglucinol derived compound to inhibit the pathogenesis effectively was screened. To do this, beta-amyloid lowering effects of hyperforin were analyzed in vitro and in vivo model of Alzheimer’s disease and the molecular pathways related with hyperforin were identified. Also, novel beta-amyloid lowering compounds from phloroglucinol derevatives were identified.
Result
(1) Identification of beta-amyloid lowering effect by hyperforin in vitro stable cell and in vivo transgenic model and analysis of the mechanism
- Hyperforin-mediated lowerd secretion of beta-amyloid in vitro stable cells and inhibition of memory impairment of transgenic AD model were identified.
- Hyperforin treatment did not change area of amyloid plaque, but reduced the number of the plaque and decreased triton-soluble beta-amyloids (1-40 & 1-42) and increased insoluble beta-amyloid.
- The reduction of triton-soluble amyloid could be associated with decreases of the production of beta-amyloid from primary cortical neurons and astrocytes cultured with AD transgenic micd.
(2) Analysis from previously reported molecular pathway in hyperforim-mediated beta-amyloid reduction
- Hyperforin-related pathways for beta-amyloid secretion were examined from previously reported pathway related with other disease beyond AD, which were involved in TRPC6, SIRT1/2, mitochondrial zinc/calcium, pregnane X receptor etc.
- To identify which cell type was associated with hyeprforin-mediated reduction of beta-amyloid, primary neurons and astrocytes were associated with beta-amyloid secretion, but not clearance or degradation of beta-amyloid.
(3) Identification of novel phloroglucinol-derived compounds showing beta-amyloid reduction
- Commercial available phloroglucinol-derived compounds were screened to show lowering beta-amyloid in vitro stable cells from monomeric, acyl, prenylated, dimeric, trimeric phloroglucinol and phlorotannins. At the results, DAPG, an acyl phloroglucinol, showed propound effect to lower beta-amyloids and the result applied for a patent and, currently, effect of DAPG in vivo AD model is analyzed.
Expected Contribution
Current trials for novel AD drugs such as passive immunization of beta-amyloid and betaand gamma-secretase inhibitors has been failed because the stability and side effect of the drug candidates were existed compared to the therapeutic effect. Therefore, this project was focused for natural compounds such as hyperforin that may have little side effects. At the result, hyperforin was effective to lower beta-amyloid at lower concentration in vitro and in vivo. If the precise mechanisms for hyperforin-mediated reduction of beta-amyloid will be proven, novel regulatory protein against AD will be found. Next, novel drug candidates such as DAPG or its derivatives will give us selective approaches to defeat AD. These identifications will improve to develop novel AD drugs and to decrease cost for the development and to increase competitiveness to global market.
( 출처 : SUMMARY 6p )
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 목차 ... 3
- 연구계획 요약문 ... 4
- 연구결과 요약문 ... 5
- 한글요약문 ... 5
- SUMMARY ... 6
- 연구내용 및 결과 ... 7
- 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
- 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
- 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 7
- 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 8
- 5. 연구결과의 활용계획 ... 9
- 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 10
- 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 10
- 8. 참고문헌 ... 10
- 9. 연구성과 ... 10
- 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 11
- 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 11
- 12. 기타사항 ... 11
- 첨부 ... 12
- 끝페이지 ... 24
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