초록 ▼

연구의 목적 및 내용
❏ 약물의 용해도, 안정성, 생체이용률 개선 등을 위한 물리화학적 평가방법을 도입하여 약물에 따른 공결정, 무정형 복합체 형성 기전을 연구하고, 이에 대한 결정형의 변형/평가 및 스크리닝 기술 개발에 주 목적이 있음.
❏ X-ray, 분광학적 평가, 열역학평가 등을 이용하여 분자수준에서 약물과 공결정의 관계를 규명하여, 물리화학적 및 제제학적 성질이 뛰어난 새로운 결정형 신약 연구 기반을 구축하고자 함
❏ 다변량 분석기법을 활용하여 물질의 특성, 결정화 조건 (용매, 코포머, 결정화 기법)등

연구의 목적 및 내용
❏ 약물의 용해도, 안정성, 생체이용률 개선 등을 위한 물리화학적 평가방법을 도입하여 약물에 따른 공결정, 무정형 복합체 형성 기전을 연구하고, 이에 대한 결정형의 변형/평가 및 스크리닝 기술 개발에 주 목적이 있음.
❏ X-ray, 분광학적 평가, 열역학평가 등을 이용하여 분자수준에서 약물과 공결정의 관계를 규명하여, 물리화학적 및 제제학적 성질이 뛰어난 새로운 결정형 신약 연구 기반을 구축하고자 함
❏ 다변량 분석기법을 활용하여 물질의 특성, 결정화 조건 (용매, 코포머, 결정화 기법)등에 따른 최적의 공결정 공정기법 확립에 대한 기반기술을 구축하는 것으로 목표로 함.
❏ 단결정 형성이 어려운 공결정 및 무정형 복합체 구조분석 기반기술을 확립하고자 함. 이를 바탕으로 하여 세계적인 수준의 저분자 물질의 결정학적 구조분석에 대한 기반기술을 구축하고자 함.

연구결과
- 세가지 모델약물 (donepezil, atorvastatin, clopidogrel)의 약물의 물리화학적 구조적 성상 규명 및 공결정 형성/공결정의 성상 구조 규명 연구

❏ Donepezil: 치매치료제인 donepezil을 활용한 다양한 multicomponent system 연구
■ 다변량 (용매, 코포머, 결정화 방법) 과 공결정 형성여부와의 상관관계 분석 연구
■ 공결정 생성 공정의 기본 자료 구축 및 검증 (validation)
■ 분자수준에서 공결정 형성기전 연구: 다양한 공결정 형성조건 평가
■ 형성된 공결정의 물리화학적 성상 규명 및 용해도, 안정성 비교 평가
■ 분자수준의 다형체 형성의 기전 및 물리화학적 성상 규명

❏ Clopidogrel: 심혈관계 질환 치료제인 clopidogrel을 활용한 물리화학적 구조적 성상연구
■ 현재 사용되고 있는 clopidogrel bisulfate의 구조적 성상연구
■ Clopidogrel bisulfate의 다양한 다형체 형성기전 연구
■ 다양한 multicomponent system의 형성 조건 규명 및 분자구조 규명 연구

❏ Atorvastatin: 심혈관계 질환 치료제인 atorvastatin calcium을 모델약물로 한 새로운 API의 분류 체계 연구
■ Statin 계열 약물 특이적인 solid state characterization 연구
■ Active Pharmaceutical Ingredigents(API)의 주요한 특성인 용출에 특이적인 양상을 보이는 atorvastatin calcium의 분자레벨의 구조 및 물리화학적 성상연구
■ Single crystal X-ray 구조 규명을 통한 젤/액정의 분자레벨의 물리화학적 구조적 특이성 연구

연구결과의 활용계획
❏ 현재 논란이 되고 있는 공결정/염의 분류체계에 활용한 예정임
■ Donepezil을 활용한 연구는 현재에도 지속적으로 수행되고 있으며, 특히, 현재 많은 논란이 되고 있는 FDA의 가이드라인상의 공결정/염 분류체계에 활용될 수 있는 연구결과로 향후 약물의 분류체계 정립에 큰 기여가 있을 것으로 예상됨
■ Clopidogrel bisulfate의 구조분석 결과, 다형체라고 판명된 물질의 다수가 다형체가 아닌 알코올과 황산의 반응물로 형성된 염인 것으로 밝혀짐. 알코올은, 약물 합성/스크리닝에 빈번히 사용되는 용매이며, 황산염은 염산염 다음으로 가장 많이 사용되는 염 종류임. 그럼에도 불구하고 알코올과 황산염에 대한 연구가 많이 이루어지지 않았음. 본 연구를 통하여, 약물의 합성 시 사용되는 용매와 산과의 반응에 대한 관심이 높아질 것으로 사료됨
■ Atorvastatin calcium의 구조분석 결과는 다양한 다른 statin 계열의 경우에도 적용될 수 있으며, 아직 FDA 분류체계에 속하지 않는 겔/액정의 연구의 기반을 구축할 것으로 사료됨

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& contents
❏ This study aims to investigate the mechanisms of cocrystal formation and to evaluate their solid state properties so that the overall process can be exploited to develop a novel screening technology.
❏ Mechanisms of cocrystal formation will be evaluated in a molecular level

Purpose& contents
❏ This study aims to investigate the mechanisms of cocrystal formation and to evaluate their solid state properties so that the overall process can be exploited to develop a novel screening technology.
❏ Mechanisms of cocrystal formation will be evaluated in a molecular level with various analytical tools including X-ray, spectroscopy, and thermal analysis. Method of making novel crystalline compounds will be established, and the process was systematized.

Result
- Three model compounds – donepezil, atorvastatin, calopidogrel, were used to investigate the physicochemical properties and mechanism of cocrystal formation.
❏ Donepezil: Various multicomponent systems were studied using a wide variety of coformers, solvent, and crystallization methods.
▫ 10 different multicomponent systems were generated and the solid state characterization as well as solubility were evaluated.
▫ Various crystallization methods such as solvent-assisted grinding, reaction crystallization, and solvent evaporation were applied and resulting crystals were compared.
▫ Single crystal X-ray analysis were conducted to investigate the mechanism of cocrystal formation at molecular level and to classify the crystalline materials.
▫ Solubility and phyiscal stability were evaluated.
❏ Clopidogrel bisulfate
▫ Various polymorphs of clopidogrel bisulfates were formed according to the methods described in the patents.
▫ Solid state characterization as well as single crystal X-ray analysis revealed that some of polymorphs are not actually polymorphs but clopidogrel alkylsulfate
▫ Substitution reaction and elmination reactions between alcohols and sulfuric acid were explored.
❏ Atorvastatin calcium
▫ The crystal structure of atorvastatin calcium ethylene glycol solvate suggests atorvastatin calcium as a low-molecular weight organogelator that forms organogels with a wide variety of alkyl alcohols.

Expected Contribution
❏ The results from this study can be used to establish guidlines for evaluating polymorphs/salts/docrystals/amorphous forms of drug substance and drug products
▫ This study can provide the methods to prepare various forms such as salts/cocrystals/amorphous of active pharmaceutical ingredients.
▫ Donepezil study is still on-going. The molecular level study will provide a deep understanding of formation of cocrystal/salt/amorphous of APIs.
▫ The study regarding clopidogrel bisulfate will give a warning on the usage of alcohols as a solvent along with sulate salts of APIs.
▫ The study regarding atorvastatin calcium will be a solid background to reclassify the solid state of APIs.
▫ This study will be used for improving the physicochemical properties of APIs including solubility and physical stability.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 20
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 21
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 22
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 23
• 8. 참고문헌 ... 23
• 9. 연구성과 ... 25
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 26
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 26
• 12. 기타사항 ... 26
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 27
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 44
• 끝페이지 ... 53