초록 ▼

연구의 목적 및 내용
본 연구과제는 프로테아좀 억제제의 뇌암(신경교종) 줄기세포에 대한 특이적 독성을 조사하고, 그 작용 메카니즘을 심층 규명하는 것을 목표로 함. 이를 통하여, 뇌암의 발생, 유지, 전파 및 치료 후의 재발에 핵심적인 역할을 하는 뇌암 줄기세포의 특이적 타게팅 방법으로서 프로테아좀 억제제의 잠재력을 밝히고, 나아가, 이를 이용한 새로운 향상된 뇌암 치료법의 개발 방향을 제시 하고자 함.

연구결과
○ 다양한 condition에서의 프로테아좀 억제제의 특이적 독성을 조사한 결과, 배양 조건과 상

연구의 목적 및 내용
본 연구과제는 프로테아좀 억제제의 뇌암(신경교종) 줄기세포에 대한 특이적 독성을 조사하고, 그 작용 메카니즘을 심층 규명하는 것을 목표로 함. 이를 통하여, 뇌암의 발생, 유지, 전파 및 치료 후의 재발에 핵심적인 역할을 하는 뇌암 줄기세포의 특이적 타게팅 방법으로서 프로테아좀 억제제의 잠재력을 밝히고, 나아가, 이를 이용한 새로운 향상된 뇌암 치료법의 개발 방향을 제시 하고자 함.

연구결과
○ 다양한 condition에서의 프로테아좀 억제제의 특이적 독성을 조사한 결과, 배양 조건과 상관없이 여러 독립된 줄기세포에 다른 작동 기작을 가진 프로테아좀 억제제가 특이적 독성을 나타냄을 밝힘.
○ 뇌암 줄기세포는 프로테아좀 억제제에 의하여 세포사멸 통하여 독성을 나타냄을 밝힘.
○ 뇌암 줄기세포는 분화하는 과정에서 프로테아좀의 활성이 떨어짐을 밝힘. 이는 줄기 세포내의 UPS가 stemness의 유지에 필요함을 나타내는 결과임.
○ 작동기작의 연구를 통하여, JNK와 p38 pathway가 프로테아좀의 뇌암 줄기세포 특이적 세포사멸을 매개함을 밝힘. 이중 JNK의 억제제는 프로테아좀 억제제의 독성을 완화시킴을 밝힘.
○ Microarray분석을 통한 유전자 발현 조사를 통하여, ER stress 유도 세포사멸 관련 유전자의 발현이 줄기세포 특이적으로 증가함을 규명함. 이중 UPR과는 무관한 pathway임을 밝혀냄.
○ UPR에 의한 세포사멸 과정의 억제제가 프로테아좀 억제제의 독성을 증가시키을 규명.
○ ER stress 유도 세포사멸 관련 유전자 중 ATF3와 CHOP가 그 독성을 매개함을 규명하였고, NOXA가 downstream effector임을 밝힘.
○ 마우스 뇌암 모델(subcutanous, orthotopic)을 이용한 실험으로, 프로테아좀 억제제는 뇌암의 발생을 줄이며, 특히 ER-stress의 UPR 억제제는 이 효과를 증가시키을 밝힘.

연구결과의 활용계획
뇌암 줄기세포는 뇌암의 발생, 전이 및 치료후 재발에 깊이 관련되며, 또한 약물, 방사선 치료에 저항성이 높음이 많은 연구 결과 알려짐. 본 연구는 뇌암줄기세포 치료제로서의 프로테아좀 억제제의 효과 규명은 새로운 뇌암줄기세포 치료제의 개발 방향을 제시할 것이며, 이는 본 과제의 계획서 상의 목표인, 새로운 뇌암치료법을 개발하는데 활용될 것임. 또한, 암줄기 세포에서의 프로테아좀의 특이적 기능을 밝힘으로써 암줄기세포 및 성체줄기세포의 유지 및 분화에서의 세포내 UPS의 역할 규명에도 기여할 것임.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& contents
The goal of the research is to delineate the therapeutic potential of proteasome inhibitors as a glioma stem cell (GSC)-specific targeting strategy, through investigating the GSC-specific toxicity of proteasome inhibitors and underlying mechanisms. This will contribute to improv

Purpose& contents
The goal of the research is to delineate the therapeutic potential of proteasome inhibitors as a glioma stem cell (GSC)-specific targeting strategy, through investigating the GSC-specific toxicity of proteasome inhibitors and underlying mechanisms. This will contribute to improve the clinical efficacy of current anti-glioma therapy by developing novel strategy targeting GSCs that are closely related to the development, propagation, and relapse of the disease.

Result
○ MG132 showed toxic effect on independently prepared GSCs in serum-containing media. Various proteasome inhibitors that have different action mechanisms also showed similar toxic effect on GSC.
○ Proteasome inhibitors killed GSC through apoptotic pathway.
○ Global UPS is decreased during differentiation process of GSC, which suggest that UPS activity is required for the maintenance of stemness in GSC.
○ Mechanism studfies revwealed that JNK and p38 pathways mediate the GSC-specificv apoptotic pathway by proteasome inhibitor. JNK pathway inhibitor suppress the toxic effect of proteasome inhibitor on GSC.
○ Microarray assay revealed that genes associated with ER-stress and ER-stress-induced apoptotic pathway. Proteasome induced apoptosis of GSC is independent of UPR-induced apoptosis.
○ Inhibitors of UPR-associated apoptosis further enhance the apoptosis by proteasomne inhibitor.
○ Lentiviral shRNA showed that proapoptotic genes, ATF3 and CHOP mediate proteasome induced apoptosis og GSC. And NOXA functions as a downstream effector of the process.
○ In vivo study using Gliomaq mouse model showed the proteasome inhibitor suppress the tumorigenesis of glioma stem cells.

Expected Contribution
The anti-tumorigenic effect of proteasome inhibitor revealed by this study provide the profound basement for the development of novel therapeutic reagents of glioma.
Also, the novel molecular mechanism underlying apoptotic pathway of proteasome inhibitor contribute to the advance of current therapeutic strategies using proteasome inhibitor such as velcade.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구 계획 요약문 ... 3
• 연구 결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 12
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 29
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 33
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 34
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구 실적 ... 34
• 8. 참고 문헌 ... 34
• 9. 연구 성과 ... 37
• 10. 기타사항(중요 연구 변경사항 등) ... 42
• 별첨1. 대 표 연 구 성 과 ... 43
• 끝페이지 ... 51