초록 ▼

연구의 목적 및 내용
암을 효과적으로 치료하기 위해서는 암세포의 발생 및 증식 기작을 이해하는 것이 필수적임. 암은 유전정보 유지에 핵심적인 기작이 망가지면서 돌연변이율이 급격히 증가하여 개시되는데, 특히 세포분열과정을 체크하는 기작 또는 손상된 DNA 복구 기작이 망가지면 극심한 chromosomal instability (CIN)가 초래되어 진행이 빠르고 치료가 어려운 악성종양이 발생함. DNA 손상의 가장 정확한 복구기작은 BRCA를 중심으로 하는 상동재조합(homologous recombination:HR)으로, 수많은

연구의 목적 및 내용
암을 효과적으로 치료하기 위해서는 암세포의 발생 및 증식 기작을 이해하는 것이 필수적임. 암은 유전정보 유지에 핵심적인 기작이 망가지면서 돌연변이율이 급격히 증가하여 개시되는데, 특히 세포분열과정을 체크하는 기작 또는 손상된 DNA 복구 기작이 망가지면 극심한 chromosomal instability (CIN)가 초래되어 진행이 빠르고 치료가 어려운 악성종양이 발생함. DNA 손상의 가장 정확한 복구기작은 BRCA를 중심으로 하는 상동재조합(homologous recombination:HR)으로, 수많은 연관인자들의 상호작용이 정교하게 조절됨으로써 이루어지는데, 난소암은 BRCAness가 잘 알려진 암으로써, 이와 관련된 상동재조합과의 관련성이 중요하게 제시되고 있음. 특히 난소암은 표준치료의 한계성으로 인해 재발률 및 사망률이 높아, 사회, 경제적으로 매우 중요하고, 모두 BRCA 유전자 변이와 관련성이 높은 암으로 잘 알려져 있음. 따라서 난소암 조직과 세포에서 상동재조합과 관련된 유전자 및 단백들을 규명하고, 이들 단백과 임상적 예후 인자의 관계를 밝힘으로써 난소암의 발암, 치료 반응에 따른 암의 진행에 대한 기전을 알아보고자 함. 나아가 난소암을 중심으로 BRCAness 관련 유전자 이상 여부 및 발현을 조사하고, 임상병리학적 인자 및 예후 인자와의 관계를 밝혀 분자생물학적 발암기전을 규명하고, 새로 발굴된 BRCAness 특화된 사항을 활용하여, 표적치료제로서 deacetylase inhibitor들의 유용성을 확인하고자 함.

연구결과
1) 난소암 조직에서 homologous recombination과 관련된 유전인자 연구
- 임상 환자에서 난소암 조직 채취 및 연구용 시료 구축
- 난소암 조직에서 HR pathway 관련 단백의 다양한 발현 여부 분석: 난소암에서 RAD51, NBS1 immunohistochemistry 의미있는 결과를 보여, genetic instability와 관련된 현상을 관찰.
2) 난소암 세포주에서 homologous recombination 연구
- 난소암 세포주 구축: 상피성 난소암 환자에서 수술시 획득한 복수로부터 암세포를 추출
- 환자 조직에서 분리한 세포의 경우 동질성이 떨어지고 다양성 (heterogeneity)의 특징을 보여, 세포에서 BRCAness gene mutation의 분석이 어려웠음. 그러나, 난소암 세포주 SNU119에서 BRCA변이가 관찰됨.
3) 난소암에서 임상적 특징과 BRCAness 관련 단백 사이의 관계 분석
- BRCA1, ATM, NBS1에서 정상난소조직에 비해 난소암에서 의미있는 발현의 차이를 보임.
- 난소암에서 NBS1이 암의 진행 및 재발과 연관: 난소암 환자에서 NBS1 expression에 따라 recurrence-free survival과는 유의미한 차이를 보임.
4) 난소암 환자에서 BRCAness 계층화에 따른 targeted therapy
- 기 개발된 deacetylase inhibitor들을 이용하여 상기에서 규명한 기전이 증명되는지 세포수준에서 확인하고, 약제를 선정하여 nude mice 등의 동물모델에서 적용하여, 효과적인 deacetylase inhibitor 치료의 가능성 확인. 계층화된 난소암환자군에서 BRCAness status에 따라 deacetylase inhibitor 표적치료를 제시.

연구결과의 활용계획
현대 항암 치료의 키워드는 ‘표적 치료’로 이는 정확한 분자적 수준의 기작을 이해할 때 가능함.
난소암에서 BRCA 관련된 유전자들의 중요성을 밝힘으로써, 이를 타깃으로 하는 항암 전략을 제안하는 기반이 될 것임. 특히 난소암 환자의 혈액 및 조직을 확보함여, 이를 이용하여 난소암 연구에 최적화된 동물 모델을 확보하였고, 이를 활용하여 인간에게 나타나는 암의 발병 기작 규명 및 표적치료를 위한 신약의 검증 등에 응용 가능성이 높음. 또한 연구 결과 새로이 규명될 분자적 기작과 그에 기반을 둔 임상적 연구결과가 효과적인 신약 스크리닝 기법의 개발 및 암의 진단과 예후측정 등에 직접적으로 응용될 수 있을 것으로 기대함. 특히 기개발된 deacetylase inhibitor의 활용 가능성이 높은 바, BRCAness가 중요한 작용을 하는 난소암에서 획기적인 암 치료 표적으로 향후 환자의 맞춤치료가 가능해질 것으로 기대함.

( 출처 : 한글요약문 4p )

Abstract ▼

Purpose&contents
It is necessary to understand the basic mechanisms behind cancer cell development and proliferation for effective cancer therapy. Cancer is triggered by impaired mechanism in genetic information maintenance leading to escalation of genetic mutations. Especially, impaired mechanis

Purpose&contents
It is necessary to understand the basic mechanisms behind cancer cell development and proliferation for effective cancer therapy. Cancer is triggered by impaired mechanism in genetic information maintenance leading to escalation of genetic mutations. Especially, impaired mechanisms in cellular division or DNA repair cause significant chromosomal instability (CIN) of which could generate malignant tumors that are hard to cure due to their rapid proliferating nature. Understanding the process of DNA repair from damage is the fundamental subject in biology. DNA damage is mainly repaired by homologous recombination (HR). Many kinds of molecules including BRCA involves HR process, through accurate and detailed interaction. Epithelial ovarian cancer is one of the well-known BRCAness cancers, which is related with HR. Here, we propose to study on the mechanisms of HR in epithelial ovarian cancer. Specially, we will define the HR-related molecules with clinicopathological values in ovarian cancer tissues and ovarian cancer cell lines. With these molecules, we will unveil the interaction mechanism of HR in epithelial ovarian cancer. Furthermore, we will be incorporating these techniques to nude mice to understand the impacts of accurate tumorigenesis and cancer progression related with HR at the organism level.

Result
1) Genetic molecules related with HR in ovarian cancer
- ovarian cancer patients tissue and blood banking
- analysis of expression of molecules related with HR pathway in ovarian cancer: RAD51, NBS1 overexpression in immunohistochemistry
2) Research on HR in ovarian cancer cell line
- establishment of ovarian cancer cell line frome the patients tissue or ascites
- BRCAness genes related with HR pathway: BRCAness mutation in SNU119 cell line
3) Clinicopathologic analysis of BRCAness molecules in ovarian cancer
- different expression of BRCA1, ATM, NBS1 in ovarian cancer tissue compared with normal tissue
- NBS1 is related with progression and relapse of ovarian cancer patients
4) Targeted therapy according to the expression of BRCAness genes in ovarian cancer
- effectiveness of deacetylase inhibitor under chemotherapy, and relation with chemoresistance: no significance in cell lines
- drug response in ovarian cancer mouse model: possibility of using deacetylase inhibitor in the patients with ovarian cancer according to BRCAness status

Expected Contribution
The main issue regarding anticancer therapy nowadays is ‘target therapy’ and it requires understanding of precise molecular mechanism behind cancer development. Previous work regarding BRCA regulatory roles in ovarian cancer suggested a novel mechanism in maintenance of genetic stability and is expected to guide effective anticancer therapy in near future. Especially, we already have mouse models recapitulating human cancer are expected to have wide range of applications, from investigation of molecular mechanism behind carcinogenesis to potential development of target therapeutic approaches. Moreover, we could test whether deacetylase inhibitors are workable in ovarian cancers related with BRCAness, of which would lead to breakthroughs in cancer therapy.

( 출처 : SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 15
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 24
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 26
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 27
• 7. 참고문헌 ... 27
• 8. 연구성과 ... 31
• 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 32
• 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 32
• 11. 기타사항 ... 34
• 끝페이지 ... 34