보고서 정보
주관연구기관 |
이화여자대학교 Ewha Womans University |
연구책임자 |
김경효
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참여연구자 |
조혜경
,
김한울
,
차지혜
,
이지현
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-10 |
과제시작연도 |
2017 |
주관부처 |
식품의약품안전처 Ministry of Food and Drug Safety |
등록번호 |
TRKO201800035794 |
과제고유번호 |
1475010018 |
사업명 |
의약품등안전관리 |
DB 구축일자 |
2018-07-28
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키워드 |
폐렴구균.백신.면역원성.혈청.표준화.S.pneumoniae.Vaccine.Immunogenicity.Serum.Standardization.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201800035794 |
초록
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백신은 한국 보건정책에 중대한 영향을 주며, 질병의 발병률을 99%까지 줄일 수 있어 비용대비 효과가 가장 큰 의약품이다. 예방백신의 효과(effectiveness) 혹은 효능(efficacy)은 백신을 접종한 집단과 접종하지 않은 집단의 질병발생 유무 혹은 빈도를 비교하여 평가한다. 그러나 일단 효과적인 백신이 한가지라도 개발되어 사용되고 있는 상황에서, 같은 종류의 백신이 다시 개발된다면 더 이상 위약과 비교하는 등의 효능 연구가 윤리적으로 허용되지 않는다 이런 경우에는 간접적으로 백신의 효능을 반영할 수 있는 면역학적 대리지표
백신은 한국 보건정책에 중대한 영향을 주며, 질병의 발병률을 99%까지 줄일 수 있어 비용대비 효과가 가장 큰 의약품이다. 예방백신의 효과(effectiveness) 혹은 효능(efficacy)은 백신을 접종한 집단과 접종하지 않은 집단의 질병발생 유무 혹은 빈도를 비교하여 평가한다. 그러나 일단 효과적인 백신이 한가지라도 개발되어 사용되고 있는 상황에서, 같은 종류의 백신이 다시 개발된다면 더 이상 위약과 비교하는 등의 효능 연구가 윤리적으로 허용되지 않는다 이런 경우에는 간접적으로 백신의 효능을 반영할 수 있는 면역학적 대리지표(surrogate marker)를 이용한 면역원성 연구가 백신의 효능을 평가하기 위해 임상시험 대신 유용하게 이용될 수 있다. 따라서 백신의 효능평가를 위한 면역원성 측정시험법은 임상시험 전 백신개발단계에서도 반드시 필요하다.
백신의 면역원성을 평가하기 위해서는 표준화된 quality control sera panel이 필수적이며 이런 경우 국제적으로 공인되어 있으면 더욱 바람직하다. 현재 폐렴구균은 침습성 세균감염을 일으키는 주요균으로 이를 예방하기 위한 폐렴구균 다당백신, 단백결합백신이 사용되고 있고, 우리나라에서도 이미 페렴구균백신이 개발되어 조건부 승인 받았거나 혹은 임상시험중이다.
폐렴구균 백신의 면역원성 평가에는 기존에 ELISA법을 이용하여 백신에 의해 유도된 항체가를 측정하는 방법이 사용되었으나, opsonophagocytic killing에 의한 항체기능을 평가하는 것이 실제적인 항체방어력과 더 일치하는 것으로 알려져 OPA(opsonophagocytic killing assay)에 의한 옵소닌 항체가(opsonic index, OI)측정이 백신의 면역원성 평가에 추천되고 있다. 그런데 OPA는 biological assay로서 assay에 사용되는 다양한 요소들에 의해 측정값의 변화가 발생할수 있어 assay가 안정되기 위해서는 표준화된, 공인된, quality control sera 사용이 필수적이다. 현재는 OPA에 이용할 quality control sera가 제한적이다.
OPA의 standard reference sera는 2016년 미국 FDA에서 국제협력연구를 통해 007sp 표준혈청의 13가지 폐렴구균 혈청형에 대한 기능 항체값인 옵소닌 항체가 부여 연구를 완료하였다. 새롭게 개발되는 폐구균 백신을 평가하기 위한 면역원성 평가법 수립을 위해서는 검사에 필요한 표준항원, 표준항체, 기타 표준화된 시약 등이 반드시 요구된다.
국내 및 국제적으로 새로운 폐렴구균 백신 개발이 활발히 진행되고 있으며, 새로이 개발되는 폐렴구균 백신 면역원성 시험 및 표준화 연구에 사용가능한 quality control sera panel은 현재 미국 FDA에서 제조된 표준품이 있으나, 사용 및 공급에 있어 매우 제한적인 상태이다. 국내에서는 식약처 주도로 13개 폐렴구균 혈청형에 대한 국가표준혈청 패널 개발이 진행되었으며 11개 폐렴구균 추가 혈청형에 대한 표준혈청 패널 개발하였다. 이에 개발된 폐렴구균 국가 표준혈청에 대하여 국제 다기관 연구를 통하여 국제적 사용이 가능한 국제표준품으로 확립하고자 하였으며,폐렴구균 백신 면역원성 시험에 사용되는 국제 표준품 표준혈청 패널 확립을 위한 국제다기관 연구 수행하였다.
본 연구는 폐렴구균 백신 면역원성 시험에 사용되기 위해 국내에서 제조된 표준혈청패널에 대해 국제적인 우수한 실험실에서 공동으로 옵소닌 항체가를 측정, 분석하여 표준혈청 패널의 국제표준 항체가를 확립하고자 하였다. 국내 개발 13개 폐렴구균 혈청형에 대한 표준혈청 패널을 대상으로 국제 다기관 공동연구를 통한 항체가 결정하고, 국제 및 국내기관 실험실에서 13개 폐렴구균 혈청형에 대한 Opsonophagocytic assay (OPA)에 의한 옵소닌 항체가 결정하였다. 13개 혈청형에 대한 국제 다기관 공동연구 결과에 대한 통계분석 및 항체가 결정하였으며, 국내 개발 11개 폐렴구균 추가혈청형에 대한 표준혈청 패널 을 대상으로 옵소닌 항체가 결정하였다. 11개 폐렴구균 혈청형에 대한 Opsonophagocytic assay (OPA)에 의한 옵소닌 항체 역시 결정하였으며, 11개 혈청형에 결과에 대한 통계분석 및 항체가 분석하였다.
이 연구를 통하여, 폐렴구군 백신 면역원성 평가법에 대한 국제적 선도 역할 수행할 수 있으며, 폐렴구균 면역원성 평가 방법의 국제 표준화로 국내 제조 폐렴구균 백신의 수출에 기여할 수 있을 것으로 기대한다. 또한, 국내자급화를 위한 폐렴구균 백신 생산 시 임상시험 표준물질로 활용함과 동시에 폐렴구균 면역원성 평가의 세계적 선도적인 역할을 할 수 있을 것이다.
( 출처: Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 : 국문 요약문 6p )
Abstract
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Pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) have been very effective in reducing the disease burden caused by Streptococcus pneumoniae serotypes covered by the current vaccine formulations. However, the incidence of disease caused by serotypes not covered by the vaccine is increasing. Consequently, there
Pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) have been very effective in reducing the disease burden caused by Streptococcus pneumoniae serotypes covered by the current vaccine formulations. However, the incidence of disease caused by serotypes not covered by the vaccine is increasing. Consequently, there are active efforts to develop new PCVs with additional serotypes in order to provide protection against the emergent serotypes. Due to costs and ethical issues associated with performing true vaccine efficacy studies, new PCVs are being licensed based on their immunogenicity, which may be assessed with two in vitro assays: enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for quantitating antibody level, and opsonophagocytic assay (OPA) for assessing protective function. While a standardized ELISA has been developed, OPA results from different laboratories can be quite disparate, even among laboratories utilizing the same platform.
In order to harmonize OPA data, a recent international collaboration assigned opsonic indices to the US FDA reference serum, 007sp, as well as a panel of US FDA calibration sera. However, due to a low number of aliquots, the availability of these calibration sera is extremely limited. Because calibration sera are critical to establish the performance characteristics of an OPA, a second calibration serum panel was created, comprised of 20 sera collected from adults immunized with the 23-valent polysaccharide vaccine, with 150-500 aliquots prepared for each serum.
In order to establish consensus OPA values of the 20 sera for the 13 serotypes in PCV13, the sera were tested by four laboratories in an international collaborative OPA study. The 007sp results of one laboratory deviated significantly from those obtained by the other laboratories, as well as from previously assigned values. Due to these discrepancies, the consensus values for the calibration sera were determined based on the data from the remaining laboratories. Our results also confirmed findings of a previous study that normalization of OPA results significantly reduces inter-laboratory variation, with normalization based on 007sp reducing variation by 43% to 74%, depending on serotype.
( 출처: Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 : Summary 9p )
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
- 제출문 ... 3
- 목차 ... 4
- Ⅰ. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
- 국문 요약문 ... 6
- Summary ... 9
- Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 12
- 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 12
- 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 38
- 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 85
- 3.1. 최종 결과 ... 85
- 3.2. 고찰 ... 102
- 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 105
- 4.1. 총괄활용성과 ... 105
- 4.2. 총괄활용계획 ... 106
- 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 108
- 제6장 총괄참고문헌 ... 109
- 제7장 총괄첨부서류 ... 118
- 끝페이지 ... 119
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