제1장 연구의 필요성 □ 유도만능줄기세포 은행수립의 필요성과 배경 ○ 성장하는 글로벌 세포뱅킹 시장현황과 전망 - 2015년에 약 20억 달러의 규모로 세포주 개발 시장이 증가하였으며, 연평균 14.87%로 지속적으로 성장하는 추세임. - 2019년에는 40억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 측정됨. - 유전자 치료제와 세포치료제와 같은 대안적인 치료제들이 개발되면서 줄기세포 뱅킹에 활용가능한 세포주의 수요를 높이고 있음.
○ 줄기세포의 대표적 활용 - 현재 세포 이식 및 장기 이식이
제1장 연구의 필요성 □ 유도만능줄기세포 은행수립의 필요성과 배경 ○ 성장하는 글로벌 세포뱅킹 시장현황과 전망 - 2015년에 약 20억 달러의 규모로 세포주 개발 시장이 증가하였으며, 연평균 14.87%로 지속적으로 성장하는 추세임. - 2019년에는 40억 달러 규모의 시장을 형성할 것으로 측정됨. - 유전자 치료제와 세포치료제와 같은 대안적인 치료제들이 개발되면서 줄기세포 뱅킹에 활용가능한 세포주의 수요를 높이고 있음.
○ 줄기세포의 대표적 활용 - 현재 세포 이식 및 장기 이식이 필요한 환자에서 보편적인 치료로 자리 잡기 위하여 해결하기 위해서는 이식에 필요한 이식원 확보가 시급. 이를 극복하기 위한 방법으로 줄기세포의 활용이 대두됨.
- 최근, 일본 동경대의 야마나카 (Yamanaka, S) 등이 배아나 복제가 아닌 체세포의 역분화를 이용하여 유도만능줄기세포를 확립하였으며, 이 세포는 윤리적 문제를 피할 수 있는 대안세포의 원천으로 여겨짐. 임상적으로 사용가능성이 무한한 유도만능줄기세포는 여러 분야에서 다양하게 응용이 가능함.
- 그 외에도, 실험동물 사용에 대한 윤리적 문제 뿐 아니라 동물시험에 의한 다양한 한계점과 비용들을 절감할 수 있는 혁신적인 시험법으로 줄기세포 기반의 독성 및 약리 평가가 제안되고 있음.
- 최근 유전자 교정기술의 개발로 줄기세포를 활용한 질병모사 세포의 생산이 가능해지면서, 동물 또는 암세포주 등을 이용한 후보물질 발굴 및 독성 및 약리평가를 대체할 수 있는 자원으로 제안되고 있음. 각국 식약처 및 약물 인허가 담당 기관에서는 줄기세포를 활용한 독성 및 약리 평가 기술을 개발함과 동시에 신약 후보물질의 발굴 연구도 진행하고 있는 추세임.
○ 유도만능줄기세포 은행의 장점 - Human ES cell은 배아를 채취하는 과정에서의 윤리적인 문제가 제기됨. 이식된 부위에서 종양을 형성할 수 있는 것과 같은 안전성 문제가 제기. 세포이식을 위한 HLA typing이 일치하는 면역적합성 줄기세포의 사용 필요. 그럼에도 현재 상황에서는 cell bank를 이용하기에는 아직 선택의 폭이 좁고, 체세포복제를 통한 환자맞춤형 배아줄기세포주의 확립을 위해서는 보다 많은 기술적인 진전이 있어야하는 상황.
- 이에 비해 2006년 Yamanaka 교수팀에서 최초로 확립된 유도만능줄기세포의 경우 비교적 손쉽게 면역적합성 환자맞춤형 줄기세포의 제공. 성체 세포의 역분화를 통해 유도만능줄기세포로 만들 경우 앞서 제기된 문제점들을 극복하며 새로운 치료법의 전개가 가능.
○ Masayo Takahashi 박사 주도의 유도만능줄기세포 임상연구시작 (2014년) - 일본 RIKEN의 Masayo 박사팀은 망막황반변성환자에게 환자로부터 유래된 유도만능줄기세포를 망막세포로 분화를 시켜서 세계최초로 망막이식수술을 시행함. 세계 최초로 시도된 유도만능줄기세포를 이용한 임상시험이어서 많은 각광을 받았으며 앞으로 줄기세포치료제의 새로운 대안으로서 유도만능줄기 세포의 유용성을 부각시키는 계기가 됨.
○ 동형접합 유도만능줄기세포 확보를 위한 경쟁 - 유도만능줄기세포의 원활한 임상/상용화 조기도입을 위해서 동형접합체 유도 만능줄기세포은행 (Haplotype 유도만능줄기세포 bank)선점을 위한 치열한 국가간 경쟁이 진행중임.
- 유도만능줄기세포를 환자자신에서 유도하기에는 경제적, 시간적인 효율성의 문제에서 불리함. 이에 따라 타인에게 이식이 가능한 동형접합체의 유도만능 줄기세포를 미리 제작하고 은행에 보관하여 필요시 사용하려는 계획이 전 세계적으로 진행됨.
- 2012년 일본의 후생성은 일본에서 수집된 수천개의 태아제대혈 샘플로부터 전분화능줄기세포를 만드는 것을 허가함. 일본은 전분화능줄기세포를 임상에 적용하기 위해 매년 수천만달러의 비용을 들여 8개의 장기 프로젝트를 진행중임. 그중에 야마나카 박사가 지휘하는 파킨슨병 치료 프로젝트도 포함됨.
매년 250만달러의 비용이 투입되고 임상시험이 3년의 기간이 소요될 것으로 예상. 현재는 유도만능줄기세포를 이용한 임상시험은 2014년 RIKEN 발생생물학 센터에서 Masayo박사에 의해서 망막질환에 실시되고 있음.
- 이런 임상연구는 야마나카박사가 설립한 줄기세포 은행의 유도만능기세포를 직접 사용하지는 않고 본인의 세포를 만들어서 사용하는 자가줄기세포 이식형태이지만, 유도만능줄기세포를 사용한 임상시험이 성공할 경우 유도만능줄기세포에 대한 수요가 폭발적으로 증가하여 공급부족사태를 겪을 수 있음.
- 일본의 계획은 2020년까지 80%의 일본인에게 적용될 수 있는 75개의 표준(범용) 유도만능줄기세포주를 만드는 것임. 이를 위해서 특정 백혈구항원형의 유전자 쌍이 동일한 공여자를 찾아내야 하는 것이 필수적임. 특정 유전자란 이식반응에서 거부반응을 일으킬 수 있는 백혈구항원형 (A-B-DR)을 코딩하는 3개의 유전자임. 동형접합자의 백혈구항원형이 각각 다른 75명의 적절한 공여자를 찾으려면 64,000명으로부터 유전자샘플을 채취하여 검토해야함.
○ 한국유도만능줄기세포은행 수립과 국가 표준 SOP개발의 필요성과 현황 - 유도만능줄기세포는 다양한 세포로 분화할 수 있는 만능성 때문에 재생의학 관점에서 응용가능성 높음.
- 줄기세포는 배양시 사용되는 배양액의 혈청성분, 배양액의 조건, 배양환경에 따라 품질에 큰 차이가 나타나서, 줄기세포를 이용한 규격화된 치료제개발 및 임상적용에 걸림돌으로 작용함.
- 체계적인 관리와 표준화의 부재로 생기는 문제점들을 개선하고 해결하기 위해 줄기세포 연구의 선진국이라 불리는 미국, 영국, 일본등에서는 엄격한 관리하에 배아·유도만능줄기세포은행을 운영하고 있으며 최적화된 황금표준에 의한 GMP등급의 고품질 줄기세포주를 확보함.
- 세계적 흐름에 발맞추어 국립보건연구원에서도 줄기세포·재생의료 인프라구축의 일환으로 국가줄기세포 은행을 개소(2012.10)하였음. 국가줄기세포은행은 2016년 건립예정인 줄기세포재생센터의 핵심기구로서 국내에서 수립되는 배아 및 유도만능줄기세포주를 확보·보관·관리하고 미국, 영국, 일본 등의 국외 줄기세포은행과 협력을 통해 해외줄기세포주 및 관련연구정보를 확보할 계획임.
□ 유도만능줄기세포 은행의 경제적 효과 및 전망 ○ 최근 세포뱅킹 산업의 이슈화 - 유전자치료제, 줄기세포치료제, 항체 등 바이오의약품의 활발한 개발로 인하여 세포 뱅킹 서비스의 활용에 대한 수요가 증가되었으며 더욱 증대될 것으로 전망됨.
- 바이오의약품의 안전성과 잠재력을 평가하기 위한 단계들(약물동력학, 약물역학적작용평가, 기타 의약품과의 비교 및 특성화, 항약제 항체 및 중화 항체 검사 등)에 다양하게 활용됨.
- 의약품 개발에 있어 안전성, 효과성 및 효육성에 대한 중요성이 강조되면서 의약품 및 바이오텍 회사는 세포뱅킹을 활용하는 추세임.
- 기업체들은 크로스감염 방지, 배양시간의 단축 또는 보존기술의 개발을 위한 기술개발에 관심 표명함.
○ CiRA의 대대적인 지원과 과감한 시도 - 2012년 일본의 후생성은 일본에서 수집된 수천개의 태아제대혈 샘플로부터 유도만능줄기세포를 만드는 것을 허가함.
- 일본은 유도만능줄기세포를 임상에 적용하기 위해 매년 수천만달러의 비용을 들여 8개의 장기 프로젝트를 진행중임. 그중에 야마나카 박사가 지휘하는 파킨슨병 치료프로젝트 포함됨.
- 매년 250만달러의 비용이 투입되고 임상시험이 시작되려면 3년의 기간이 소요될 것으로 예상. 유도만능줄기세포를 이용한 임상시험은 2013년 RIKEN산하 발생생물학 센터에서 실시될 예정이고 대상질환은 망막질환임.
- 이 임상실험은 야마나카박사가 설립한 줄기세포 은행의 유도만능줄기세포를 사용하지는 않지만, 유도만능줄기세포를 사용한 임상시험이 하나라도 성공하는 경우 유도만능줄기세포에 대한 수요가 폭발적으로 증가하여 공급부족사태를 겪을 수 있음.
- CiRA의 계획은 2020년까지 80%의 일본인에게 적용될 수 있는 75개의 표준(범용) 유도만능줄기세포주를 만드는 것임. 이를 위해서 특정 백혈구항원형의 유전자 쌍이 동일한 공여자가 필요. 이를 위해 64,000명으로부터 유전자 샘플을 채취하여 검토해야함.
□ 유도만능줄기세포의 연구와 임상적용의 문제점 및 극복 ○ 국내현황 - 2005년 생명윤리 및 유도만능줄기세포를 이용한 임상적 응용의 가능성을 궁극적으로 높히기 위해서는 세포주 수립의 효율성 제고, 특정 세포로의 분화조절, 바이러스 사용상의 문제, 정상 유전자의 형질전환 문제, 종양 형성 가능성에 대한 보완책이 필요함.
○ 임상적용을 위한 제반 준비단계의 필요 - 유도만능줄기세포 제작에 대한 표준운영지침(SOP)의 확립필요: 유도만능줄기세포의 임상적용을 위해서는 규칙과 운영체계, 세포주의 안전성시험(safety testing), 품질보증(quality assurance) 및 이를 위한 적절한 설비시설의 도입이 필요. 다양한 분야의 연구자들과의 협력과 교류를 통한 지속적인 교육프로그램의 운영 등이 필요함. 세포주의 품질보증을 위한 기본적인 품질관리 및 표준운영지침이 필요함.
- 임상 수준의 줄기세포 제작을 위한 GMP등급 시설의 확보: 임상등급의 줄기세포 생산을 위해 공인된 청정시설인 GMP시설을 설치, 운영 시 비용측면의 어려움이 발생함.
- 정립된 품질관리와 유효성평가의 필요: 유도만능줄기세포의 임상적인 적용을 위해서는 세포의 품질과 더불어 일정하게 통일된 품질의 유도만능줄기세포를 확보하는 것이 중요함.
○ 유도만능줄기세포 생산의 제한점 - 개별환자로부터 유도만능줄기세포를 유도하여 품질관리 및 성능테스트까지 마치려면 세포주 하나당 수만달러의 비용과 6개월 이상의 시간이 소요됨. 또한 임상등급을 위한 GMP 등급의 청정시설 설비비, 사용료 및 재료비가 요구됨.
- 이러한 비용의 문제는 한국인 빈발 유전형 유도만능줄기세포를 은행에 보관하여 생산되는 줄기세포의 양을 최소화하며, 그 사용을 극대화하여 시간 및 비용의 소모를 줄일수 있음.
- 대량 생산과 지속적 생삭을 통해 노하우를 쌓음으로서 생산비용을 절감하고 효율적인 생산시스템 구축이 필요함.
○ 유도만능줄기세포 안전성 제한점 - 전문가들은 유도만능줄기세포는 분화된 세포로부터 만들어지기 때문에 돌연변이와 기타 유전적인 결함이 누적되어 있을 수 있다는 불안정성과 위험성을 지적함.
- 임상시험을 적용하기에는 유도만능줄기세포의 논란이 해결되지 않아 여러가지 반발이 우려됨.
- 세포주 생산과 관리에서 이러한 문제를 엄격히 관리하며, 지속적인 기초연구를 통해 위험성에 대한 확실한 자료와 대처방안을 모색해야 할 필요가 있음.
○ 유도만능줄기세포 품질관리의 글로벌 스탠다드의 중요성 - 줄기세포는 배양시 사용되는 배양액의 혈청성분, 배양액의 조건, 배양환경에 따라 품질에 큰 차이가 존재함. 이는 줄기세포를 이용한 규격화된 치료제 개발 및 임상적용에 걸림돌이 됨.
- 체계적인 관리와 표준화의 부재로 생기는 문제점들을 개선하고 해결하기 위해 미국, 영국, 일본등에서는 엄격한 관리와 표준을 상정하여 배아*유도만능 줄기세포은행을 운영되고 있음.
- 현재 국립보건연구원에서도 국가줄기세포은행을 개소(2012.10). 이는 2016년 건립된 줄기세포*재생센터의 핵심기구로서 국내에서 수립되는 배아 및 유도만능줄기세포주를 확보.보관.관리하고 미국, 영국, 일본등의 국외 줄기세포은행과 협력을 통해 해외줄기세포주 및 관련연구정보를 확보할 계획. 이에 상응하는 임상 적용 수준의 전분화능줄기세포에 대한 품질관리 및 표준 운영지침이 절실히 요구됨.
○ 한국인 특이적 HLA-matched 유도만능줄기세포은행 설립의 의학 및 경제적 가치 - 의학적 가치: ․ 조직 또는 장기 이식에 필요한 공여 세포 문제를 획기적으로 해소, 질병치료에 크게 기여. 조직적합성 공여세포 사용으로 면역억제제에 의한 부작용 및 경제적 부담을 크게 개선.
- 경제적 가치: ․ 다빈도HLA 유래 세포는 전체한국인의 상당부분을 대표할 수 있어, 신약개발시 독성이나 유효성 조사시 큰 시간 및 비용 절감 차원에서 큰 이점을 가짐.
․ 만일 다빈도 HLA를 갖는 환자에 대한 특정 질환이 있을 경우 이는 연구적 큰 가치가 있음.
○ 표준화된 전분화능줄기세포 연구의 필요성 - 최근 전세계적으로 전분화능줄기세포에 관한 또는 전분화능줄기세포를 이용한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 국내에서도 상당수의 연구자들이 자체적으로 세포주를 확립하는 등 많은 노력이 경주되고 있음. 하지만 이렇게 작성된 전분화능줄기세포 세포주의 경우 제작방법 등에 따라 상이한 특성을 나타내는 경향이 있으므로 연구에 많은 어려움을 끼치고 있음.
- 또한 전분화능줄기세포의 경우 ES cell에 비해 품질 면에서 편차가 훨씬 큰 것으로 알려졌음. 이와 같은 사실은 모든 종류의 전분화능줄기세포가 전분화능줄기세포로 적합한 기준을 맞추지 못함을 의미하며, 향후 전분화능줄기세포 banking을 위해서는 제작된 전분화능세포주에 대한 품질관리 및 유용성 검증이 절대적으로 필요함을 시사해 줌.
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