초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
진단 및 치료분야에 미충족 상태인 난치성 희귀 혈액질환들에 대해 유전자연구의 개념을 중심으로 발병 및 진행을 견인하는 질병원인을 규명하고 질환제어기술을 확립하고자 함
● 선천골수부전증후군
- 환자 검체 관리 인프라 확충 및 유전자변이 검사법 개발
- 규명된 유전자형-표현형 연관성과 새롭게 발굴된 후보 유전자에 대한 임상검체 분석
- 표현형-유전형 감별진단 가이드라인 확립 및 임상적 활용을 위한 검사기법의 도출
● 골수형성이상증후군
- 치료반응 예측 유전자를 검증하고 환자

□ 연구의 목적 및 내용
진단 및 치료분야에 미충족 상태인 난치성 희귀 혈액질환들에 대해 유전자연구의 개념을 중심으로 발병 및 진행을 견인하는 질병원인을 규명하고 질환제어기술을 확립하고자 함
● 선천골수부전증후군
- 환자 검체 관리 인프라 확충 및 유전자변이 검사법 개발
- 규명된 유전자형-표현형 연관성과 새롭게 발굴된 후보 유전자에 대한 임상검체 분석
- 표현형-유전형 감별진단 가이드라인 확립 및 임상적 활용을 위한 검사기법의 도출
● 골수형성이상증후군
- 치료반응 예측 유전자를 검증하고 환자검체에서 반응예측 유전자 변이 확인
- 유전자 변이에 따른 임상적 유용성(치료반응 및 생존율 등) 확인
- 반응예측 유전자 및 내성유도 유전자의 규명
- 내성세포주를 이용한 골수형성이상증후군 재발 동물모델 수립
● 아밀로이드증
- 아밀로이드증 검체이용 조기 진단 기술 확립과 침범 장기별 스크리닝 체계 구축
- 아밀로이드증의 전·후향적 코호트 데이터베이스 구축과 검체확보 등 연구기반 확보
- 아밀로이드증의 임상 데이터 및 바이오마커에 기반한 예후 인자 발굴하여 국내 환자를 위한 치료 가이드라인 수립
● 난치성 희귀 혈액질환 원인유전자 발굴
- 전장유전체 분석 기반확립 (exome sequencing)과 전장 exome 변이 발굴
- 고해상도 oligoarray-CGH probe 설계 및 제작을 통한 전장 염색체 변이 발굴
- 질환별로 특성을 갖는 유전자변이 발굴 및 기능적 검증
- 유전자마커 기반 임상 친화적 유전자 검사 kit개발
- 돌연변이와 염색체변이, 임상양상을 통합한 희귀혈액질환 진단법 개발

□ 연구개발성과
국내 희귀혈액질환(선천골수부전증후군, 골수형성이상증후군, 아밀로이드증)의 원인 유전형에 따른 임상형 데이터베이스 구축, 원인유전자 이상 발굴, 진단·치료를 위한 가이드라인 제시하여 질환극복 기술을 향상시킴
● 선천골수부전증후군
- 유전자 분석기법을 도출하고 새로운 돌연변이 유전자를 발굴하였으며 세포 사멸의 원인유전자 group에 따른 변이 확인과 질환군 분리 및 분석
- 다양한 유전자로 구성된 NGS panel 및 IBMFS 환자의 세포 연구모델(iPSc) 제작
- 국내 IBMFS의 다빈도 원인 유전자 변이를 타겟으로 유전자분석 키트 개발 및 성능평가
● 골수형성이상증후군
- 환자 시료에서 Gene expression을 이용한 Pathway 및 질병 극복 기반 분석
- 저메틸화제 치료와 동종조혈모세포 이식 반응 예후예측 시스템 분석결과를 중심으로한 치료 반응성 및 예후예측 연구 논문들을 다수 게제함
- 다수의 분자학적 바이오마커들을 동시에 측정할 수 있는 검사기법의 개발하고 기존에 알려진 임상 변수를 통합한 반응예측 알고리즘 개발
● 아밀로이드증
- AL 아밀로이드증에 대한 기존치료와 새로운 치료제 적용의 다기관 임상 시험 실시
- 아밀로이드증의 세부아형에 특이적인 진단 및 치료적 접근방법에 따라 세부 아형별 치료 증례 수집 및 인체 유래 검체 수집
- 아밀로이드증 검체를 이용한 유전체 변이를 타형질세포 질환과 비교분석하여 논문발표
● 난치성 희귀 혈액질환 원인유전자 발굴
- 골수형성이상증후군에서 유전적 기전과 관련된 치료 반응 예측 유전자변이 panel 설계
- 형질세포 질환 치료반응성 차이와 연관되는 miRNA 발굴

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
● 희귀혈액질환 진단·치료 기술 발전에 기여하여 국내 환자들의 생존율 향상
● 원천 표적치료 후보물질 및 기술개발로 의료산업화에 기여함
● 난치 희귀혈액질환 환자의 생존율향상에 기여하고 세계 수준의 연구경쟁력을 확보함

( 출처: 국문 요약문 4p )

Abstract ▼

□ Purpose& Contents
Based on the new genetic research, we aim to identify the disease causes and establish disease control techniques for the refractory rare hematologic disorders with unclear pathogenesis, such as IBMFS, MDS and AL amyloidosis that have sluggish development regarding diagnostic

□ Purpose& Contents
Based on the new genetic research, we aim to identify the disease causes and establish disease control techniques for the refractory rare hematologic disorders with unclear pathogenesis, such as IBMFS, MDS and AL amyloidosis that have sluggish development regarding diagnostic techniques and treatment.
● Inherited bone marrow failure syndrome (IBMFS)
- Development of gene mutation assays using the expanded patient samples
- Correlation analysis between Identified genotype and phenotype and evaluation of the newly unearthed candidate genes
- Diagnostic guideline for establishment of Identified genotype and phenotype and derivation of the evaluation techniques for the clinical utilization
● Myelodysplastic syndrome (MDS)
- Verification and validation of the treatment response prediction genes
- To confirm clinical efficacy in accordance with the mutation
- Identification of genes predicting responses and resistance-induced genes
- Establishment of animal models with MDS resistant cell lines
● AL amyloidosis
- To establish technology for early diagnosis and screening with organ involvement
- To establish database and cohort studies and obtain patient samples
- Korean guideline on the basis of clinical data and biomarkers
● Exploration for genetic abnormalities of refractory rare hematologic disorders
- Establishment of whole genome analysis and exome sequencing
- Design of high-resoluation oligoarray-CGH probe and whole genome analysis
- Gene mutation discovery and functional verification with disease characteristics
- Development of clinically applicable genetic marker-based test kit
- Development of diagnosis technology for rare hematologic disorders that integrates clinical diagnosis, mutations and cytogenetic abnormalities

□ Results
Improvement of the technology for overcoming refractory rare hematologic disorders (inherited bone marrow failure syndromes, myelodysplastic syndromes, AL amyloidosis) in Korea by construction of clinical data base, discovery of gene abnormalities, and development of guidelines for diagnosis and treatment
● Inherited bone marrow failure syndrome (IBMFS)
- New mutant genes were identified using genetic analysis techniques according to the gene group responsible for apoptosis,
- Production of cell study model (iPSC) and NGS panel of IBMFS patients
- Development and evaluation of genetic analysis kit targeting gene mutations
● Myelodysplastic syndrome (MDS)
- Pathway and disease-based analysis using gene expression in MDS samples
- Prognostic prediction system based on genetic assays and publications
- Development of an assay method measuring multiple molecular biomarkers and algorithm incorporating existing clinical variables
● AL amyloidosis
- multi-center clinical trial of existing treatment for AL amyloidosis
- Collection of detailed subtyping therapeutic cases based on diagnostic and therapeutic approach specific to the subtypes of amyloidosis
- Comparison of genomic variations with amyloidosis with other plasma cell disease
● Exploration for genetic abnormalities of refractory rare hematologic disorders
- To design a predictive gene response panel for therapeutic response to genetic mechanisms in myelodysplastic syndromes.
- miRNA associated with differences in therapeutic response to plasma cell diseases

□ Expected Contribution
● To improve patient survival by contributing to diagnosis and treatment technology of refractory rare hematologic disorders in Korea
● To contribute to medical industry by exploring sources of targeted treatment candidates
● To ensure the competitiveness of world-class research

( 출처: SUMMARY 5p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 1-1. 연구개발 목적 ... 7
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 1-3. 연구개발 범위 ... 18
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 21
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 29
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 133
• 4-1. 목표달성도 ... 133
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 138
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 143
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 148
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 150
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 150
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 151
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 155
• 11. 기타사항 ... 160
• 12. 참고문헌 ... 161
• [별첨4] 실적 증빙자료 ... 164
• [별첨5] 기타 첨부서류 ... 227
• 끝페이지 ... 264