초록 ▼

본 과제에서는 유비퀴틴 부족이 신경줄기세포 분화 이상에 의한 아교세포생성 촉진 및 신경세포생성 억제를 유발하는 기전을 규명함으로써, 유비퀴틴이 신경줄기세포의 운명을 결정하는 핵심 단백질임을 확인함과 동시에, 세포내 유비퀴틴 레벨 조절을 통해 신경세포생성을 촉진시킬 수 있는 방안을 도출함으로써, 다양한 종류의 퇴행성 뇌질환을 공통적으로 극복할 수 있는 신기술을 개발하고자 하였음. 세포 자체 또는 주변 미세환경에서의 유비퀴틴 부족이 신경줄기세포의 분화에는 영향을 주지만, 유비퀴틴이 신경세포의 성장에는 큰 역할을 하지 않음을 확인하였음.

본 과제에서는 유비퀴틴 부족이 신경줄기세포 분화 이상에 의한 아교세포생성 촉진 및 신경세포생성 억제를 유발하는 기전을 규명함으로써, 유비퀴틴이 신경줄기세포의 운명을 결정하는 핵심 단백질임을 확인함과 동시에, 세포내 유비퀴틴 레벨 조절을 통해 신경세포생성을 촉진시킬 수 있는 방안을 도출함으로써, 다양한 종류의 퇴행성 뇌질환을 공통적으로 극복할 수 있는 신기술을 개발하고자 하였음. 세포 자체 또는 주변 미세환경에서의 유비퀴틴 부족이 신경줄기세포의 분화에는 영향을 주지만, 유비퀴틴이 신경세포의 성장에는 큰 역할을 하지 않음을 확인하였음. 이러한 차이는 유비퀴틴에 의한 Notch 신호전달의 조절과 밀접한 관계가 있는 것을 알 수 있었음. 또한, 단백질 응집체 형성이 세포생존 능력 및 신경세포생성을 억제함을 보여주었으며, 신경세포생성을 억제하는 전사인자 조절을 통해서 유비퀴틴이 부족한 신경줄기세포에서도 신경세포생성을 촉진시키는 방안을 제시하였음. 더 나아가서 마우스 뇌에 신경줄기세포를 이식하고 유비퀴틴을 공급하는 방법을 구축함으로써, 신경세포생성 촉진을 통해 퇴행성 뇌질환을 극복할 수 있는 기술의 기초를 마련하였음.

(출처 : 요약서 3p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
Disruption of cellular ubiquitin (Ub) homeostasis and reduced free Ub levels due to knockout of polyubiquitin gene Ubb lead to reactive gliosis in mice.

It has been identified that premature gliogenesis from neural stem cells (NSCs) and inhibition of neurogenesis are major

Purpose&Contents
Disruption of cellular ubiquitin (Ub) homeostasis and reduced free Ub levels due to knockout of polyubiquitin gene Ubb lead to reactive gliosis in mice.

It has been identified that premature gliogenesis from neural stem cells (NSCs) and inhibition of neurogenesis are major causes for reactive gliosis.

Therefore, cellular free Ub level is the critical factor to determine the fate of NSCs, and we suggest that Ub is the key protein to determine the fate of NSCs. By regulation of cellular free Ub levels, it may be possible to maximize the efficacy of NSC transplantation or adult neurogenesis, which are known therapeutic approaches for various neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Huntington’s, and Parkinson’s diseases. Taken together, we would like to develop a novel technology to overcome various neurodegenerative diseases via a simple common approach.

Results
In this research, we identified the mechanism how Ub deficiency caused the promotion of gliogenesis and suppression of neurogenesis due to dysregulation of NSC differentiation. Our data suggest that Ub is the key protein that determines the fate of NSCs and also provide insights how to promote neurogenesis via regulation of cellular Ub levels. This will lead to the new technology that can overcome various neurodegenerative diseases in a similar manner.

First, we showed that cell autonomous Ub deficiency or Ub deficiency in microenvironment affects NSC differentiation, but Ub is not important for neuronal development. This difference was due to the change of Notch signaling during differentiation. Ub was required only for the downregulation of Notch signaling, but not for its upregulation. Second, we demonstrated that the formation of protein aggregates reduced cell viability and suppressed neurogenesis. Third, we proposed a method to promote neurogenesis under Ub deficiency via regulation of the levels of transcription factor that is known to suppress neurogenesis. Finally, we established a method to transplant NSCs into mouse brains and deliver Ub, which will be a milestone to develop a therapeutic strategy to overcome neurodegeneration via promotion of neurogenesis.

Expected Contribution
1. Ubb knockout mice can be a model of disrupted Ub homeostasis as well as the optimal research model to overcome neurodegenerative diseases.

2. Controlling the capacity of neurogenesis by regulating the amount of simple protein Ub will make a significant contribution toward successful treatment and prevention of neurodegenerative diseases.

3. A derivation of novel multidisciplinary proposal may be possible related to both ubiquitin and nanobiology fields to overcome neurodegenerative diseases.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1-1. 연구개발 목적 ... 8
• 1-2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 11
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 12
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 24
• 4-1. 목표달성도 ... 24
• 4-2. 관련분야 기여도 ... 26
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 26
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 27
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 28
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 28
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 28
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 29
• 11. 기타사항 ... 29
• 12. 참고문헌 ... 30
• 별첨: 실적 증빙자료 ... 31
• 별첨: 기타 첨부서류 ... 54
• 끝페이지 ... 64