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Kafe 바로가기주관연구기관 | 성균관대학교 SungKyunKwan University |
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연구책임자 | 장춘곤 |
참여연구자 | 오세관 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 | 한국어 |
발행년월 | 2018-11 |
과제시작연도 | 2018 |
주관부처 | 식품의약품안전처 Ministry of Food and Drug Safety |
과제관리전문기관 | 식품의약품안전평가원 National Institute of Food and Drug Safety Evaluation |
등록번호 | TRKO201900003489 |
과제고유번호 | 1475010934 |
사업명 | 안전성평가기술개발연구(R&D) |
DB 구축일자 | 2019-07-13 |
키워드 | 신종마약류.임시마약류.컴퓨터모델링.의존성.중추독성.new psychoactive substances.temporary controlled drugs.computer modeling.dependence.neurotoxicity. |
DOI | https://doi.org/10.23000/TRKO201900003489 |
1. 사업단의 최종 연구개발 목표
가) 마약류 안전관리 선진화 연구의 필요성
(1) 임시마약류 의존성 평가의 필요성
• 임시마약류란, 마약류관리에 관한 법률 제5조의2에 의거하여 식품의약품안전처장이 마약류가 아닌 물질·약물·제제·제품 등(이하 이 조에서 "물질 등"이라 한다) 중 오용 또는 남용으로 인한 보건상의 위해가 우려되어 긴급히 마약류에 준하여 취급·관리할 필요가 있다고 인정하는 물질 등을 의미함.
• 임시마약류 지정의 효력은 공고한 날부터 3년으로, 현재의 미흡한 의존성평가체계는 국가 보건에 위
1. 사업단의 최종 연구개발 목표
가) 마약류 안전관리 선진화 연구의 필요성
(1) 임시마약류 의존성 평가의 필요성
• 임시마약류란, 마약류관리에 관한 법률 제5조의2에 의거하여 식품의약품안전처장이 마약류가 아닌 물질·약물·제제·제품 등(이하 이 조에서 "물질 등"이라 한다) 중 오용 또는 남용으로 인한 보건상의 위해가 우려되어 긴급히 마약류에 준하여 취급·관리할 필요가 있다고 인정하는 물질 등을 의미함.
• 임시마약류 지정의 효력은 공고한 날부터 3년으로, 현재의 미흡한 의존성평가체계는 국가 보건에 위해를 가할 수 있는 상황을 초래하지만, 제한된 시간과 연구 인력으로는 이를 해소 또는 경감시킬 수 있는 여건이 조성되어 있지 않음. 이에 국가 보건 위해요소를 차단시키기 위해 본 연구 과제를 통하여 각 해마다 지정되는 임시마약류의 의존성을 평가하는 것이 필요함.
(2) 임시마약류 중추신경계 작용여부 및 신경독성 평가의 필요성
• 본 과제의 수행을 통해 신경독성 유도 여부를 체계적으로 평가하여 보고함으로써, 신경독성을 유발하는 유사마약류의 경우 독성기전을 규명하고, 독성이 경미한 유사마약류의 경우에도 이를 보고하여 연구비 중복투자에 따른 국고의 낭비를 막을 수 있음.
(3) 컴퓨터모델링에 의한 의존성 예측기법 개발의 필요성
• 신종유사마약류의 오남용 및 독성이 제기되고 있어, 이에 대한 과학적 평가를 통한 신속한 관리가 요구되고 있음. 세포주 및 실험동물을 이용한 의존성 평가와 더불어 in silico 기법(QSAR/QSPR 모델링 방법)의 활용을 통한 마약류에 대한 저비용, 신속평가 수행을 통해, 마약류의 오남용 관리에 필요한 과학적 자료 개발이 필요함.
나) 최종 연구개발 목표
• 마약류 안전관리의 선진화를 위해 임시마약류로 지정되는 약물의 의존성을 평가하고 중추신경계 작용여부 및 신경독성을 평가함.
• 컴퓨터를 이용한 약물 설계방법 중 하나인 QSAR/QSPR 모델링 방법을 이용하여 기존에 알려진 마약류의 구조와 물성, 활성에 기초한 컴퓨터 모델링 평가기법을 구축함.
• 임시마약류와 신종유사마약류의 오남용 관리에 대한 과학적 근거자료를 개발함.
2. 사업단의 최종 연구개발 내용 및 방법
가) 연구수행 방법
• 1중단위는 임시마약류의 의존성을 평가하기 위해 조건장소선호도(conditioned place preference), 약물 자가투여(self-administration), 행동민감화(behavioral sensitization)을 수행하였고 중추신경계 작용 및 신경독성을 평가하기 위해 rota-rod 시험법, Y-maze 시험법, microdialysis 시험법 등을 수행함.
• 2중단위는 신종유사마약류의 세포주 기반 시험법 및 컴퓨터 모델링 평가법 개발을 위해 수용체 타겟 assay, QSAR/QSPR 모델링을 수행하였으며, 신종유사마약류의 동물시험을 통한 신속평가기술 검증을 위해 조건장소선호도법, 약물자가투여법을 수행함.
나) 연구수행 범위
[1중단위]
• 매년 10종 이상의 임시마약류의 의존성, 중추신경계 작용여부 및 신경독성을 평가
- 1차년도 (2014): 임시마약류 11종
- 2차년도 (2015): 임시마약류 11종
- 3차년도 (2016): 임시마약류 12종
- 4차년도 (2017): 임시마약류 11종
- 5차년도 (2018): 임시마약류 12종
[2중단위]
• 신종마약류 신속평가기술 개발을 위한 세포주 기반 실험과 컴퓨터 모델링을 개발하고
의존성 동물실험을 통해 신속평가기술을 검증 및 보완함.
- 1차년도 (2014): 합성대마류
- 2차년도 (2015): 합성캐치논류
- 3차년도 (2016): 암페타민류
- 4차년도 (2017): 트립타민류
- 5차년도 (2018): 펜사이클리딘류
3. 사업단의 최종 연구개발 결과 및 고찰
[1중단위] 임시마약류 의존성 평가
가) 1차년도
• 2013년도 상반기까지 지정된 임시마약류 중 11종[암페타민류 2종(PMMA, MMDA-2), 합성대마류 7종(AKB-48, 5F-AKB-48, AM-1248, AM-2233, APICA, STS-135, CB-13), 트립타민류 1종(5-MeO-DALT), 케타민류 1종(methoxetamine)]을 선정하여 의존성, 중추신경계 작용 여부 및 신경독성 평가를 실시하여 11종 모든 물질이 의존성을 가지고 있는 것으로 사료됨.
• 선정된 11종의 임시마약류가 운동능력, 인지 및 기억능력을 저하시켰으며 트립타민류 임시마약류는 운동능력을 저하시켰고, 케타민류인 methoxetamine이 불안작용을 나타내는 것으로 보아 선정된 모든 임시마약류가 신경독성을 가지고 있는 것으로 사료됨.
나) 2차년도
• 2014년까지 지정된 임시마약류 중 11종[암페타민류 4종(MPA, 5-APDB, PCA, α-PVT), 합성대마류 3종(5-fluoropentyl-3-pyridinoylindole, AB-PINACA, QUPIC), 트립타민류 3종(AMT, NMT, 4-HO-DET), 기타 1종(desoxy-D2PM)]을 선정하여 의존성 평가와 중추신경계 작용여부 및 신경독성 평가를 실시하여 11종의 임시마약류 중에 10종(MPA, 5-APDB, 5-fluoropentyl-3-pyridinoylindole, PCA, α-PVT, AB-PINACA, QUPIC, AMT, 4-HO-DET, desoxy-D2PM)이 의존성이 있고 1종(NMT)이 의존 가능성이 있는 것으로 사료됨.
• 8종의 임시마약류(MPA, 5-APDB, PCA, α-PVT, AB-PINACA, QUPIC, AMT, 4-HO-DET)에서 운동능의 감소가 나타남. 또한, 4종의 임시마약류(MPA, 5-APDB, PCA, AMT)에서 도파민성 세포 마커인 TH 단백질의 발현이 감소하였고 8종의 임시마약류(MPA, PCA, α-PVT, AB-PINACA, QUPIC, AMT, NMT, desoxy-D2PM)에서 미세교세포 마커인 GFAP 또는 Ib-1 단백질의 발현이 감소하여 선정된 임시마약류 모두가 신경독성을 가지고 있는 것으로 사료됨.
다) 3차년도
• 2015년까지 지정된 임시마약류 중 12종[암페타민류 8종(5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, 5-IAI, DMMA, ethylphenidate), 피페라진류 2종(2,3-DCPP, MT-45), 합성대마류 1종(JWH-307), 트립타민류 1종(5-MeO-EPT)]을 선정하여 의존성 평가와 중추신경계 작용여부 및 신경독성 평가를 실시하여 12종의 임시마약류 중에 10종(5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, 5-IAI, DMMA, ethylphenidate, MT-45, JWH-307)이 의존성이 있고 2종(2,3-DCPP, 5-MeO-EPT)이 의존 가능성이 있는 것으로 사료됨.
• 12종의 임시마약류(5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, 5-IAI, DMMA, 2,3-DCPP, MT-45, JWH-307, 5-MeO-EPT, ethylphenidate)에서 운동능 및 인지능의 감소가 나타남. 또한, 2종의 임시마약류(5-MAPB, 3-FMA)에서 도파민성 세포 마커인 TH 단백질의 발현이 감소하였고 9종의 임시마약류 (5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, DMMA, 2,3-DCPP, MT-45, 5-MeO-EPT)에서 미세교세포 마커인 GFAP 또는 Ib-1 단백질의 발현이 감소하여 선정된 12종 모두가 신경독성을 가지고 있는 것으로 사료됨.
라) 4차년도
• 2016년까지 지정된 임시마약류 중 11종[암페타민류 7종(PCMA, PBA, 25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, 5-EAPB, N-methyl-2-AI), 합성대마류 2종(A-836339, mepirapim), 케타민류 1종(N-ethyl-norketamine), 기타계열 1종(RH-34)]을 선정하여 의존성 평가와 중추신경계 작용여부 및 신경독성 평가를 실시하여 11종의 임시마약류 중에 8종(PCMA, 25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, 5-EAPB, N-methyl-2-AI, mepirapim, RH-34)이 의존성이 있고 3종(PBA, A-836339, N-ethyl-norketamine)이 의존 가능성이 있는 것으로 사료됨.
• 11종의 임시마약류(PCMA, PBA, 25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, 5-EAPB, N-methyl-2-A, A-836339, mepirapim, N-ethyl-norketamine, RH-34)에서 운동능 및 인지능의 감소가 나타남. 또한, PCMA에서 도파민성 세포 마커인 TH 단백질의 발현이 감소하였고, 3종의 임시마약류(PCMA, PBA, 5-EAPB)에서 미세교세포 마커인 GFAP와 Iba-1 단백질의 발현이 동시에 증가하였으며 8종의 임시마약류 (25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, N-methyl-2-A, A-836339, mepirapim, N-ethyl-norketamine, RH-34)에서 Iba-1 단백질의 발현이 증가하여 선정된 임시마약류가 신경독성을 가지고 있는 것으로 사료됨.
마) 5차년도
• 2017년까지 지정된 임시마약류 중 추가 1종 포함 12종[암페타민류 11종(25B-NBF, 25I-NBF, 25I-NBOH, allylescaline, 25C-NBF, 25C-NBOH, 25E-NBOMe, 25N-NBOMe, BOD, methallylescaline, 25B-NBOMe), 기타계열 1종(2-MeO-diphenidine methoxphenidine)]을 선정하여 의존성 평가와 중추신경계 작용여부 및 신경독성 평가를 실시하여 12종의 임시마약류 중에 9종(25B-NBF, 25I-NBOH, 25N-NBOMe, 25C-NBF, 25C-NBOH, 25E-NBOMe, methallylescaline, 25B-NBOMe, methoxphenidine)이 의존성이 있고 3종(25I-NBF, allylescaline, BOD)이 의존 가능성이 있는 것으로 사료됨.
• 11종의 임시마약류에서 운동능 저하 및 인지기억능 감소가 나타남. 면역조직화학적 평가를 통해 11종 약물에서 도파민 합성 단계의 주요 효소인 TH의 유의한 발현 감소 및 Iba-1 발현이 증가하는 것을 확인함. 또한 일부 임시마약류에 의한 GFAP 발현 증가를 확인하여 선정된 임시마약류가 신경독성을 가지고 있는 것으로 사료됨.
[2중단위] 신종마약류의 신속 예측 QSAR 모델 개발
• In vitro 신경세포주 모델에서 신종유사마약류의 의존성평가를 위한 생화학적 평가 기술 확립함
(1차년도 합성대마류, 2차년도 합성 캐치논류, 3차년도 암페타민류, 4차년도 트립타민류, 5차년도 펜사이클린류를 세포에 처치하여 바이오마커 도출하고 2D/3D QSAR/QSPR 모델을 개발함.
• 컴퓨터 모델링 기법 및 세포주 기반 신속평가법에 의해 오남용 우려가 있을 것으로 평가된 합성대마류 5종 내외에 대해 (1차년도의 합성대마류, 2차년도의 합성 캐치논류, 3차년도의 암페타민류, 4차년도의 트립타민류, 5차년도의 펜사이클린류를) 동물시험(Self-administration/Conditioned place preference 등)을 수행하고 그 결과와 신속평가시험의 결과를 비교·분석함.
가) In vitro 신경세포주 모델에서 신종유사마약류들의 양성대조군과의 비교를 통한 생화학적 특성 분석 및 의존성 유발 여부 평가
• 문헌 및 보고서 등을 참고로 하여 마약류 중에 의존성의 가능성이 있는 20종 이상의 물질을 후보로 선정하고 이들 물질을 확보하여 연구개발 과제의 시료로서 활용하여 진행함. 양성대조군과의 비교를 통해 생화학적 의존성을 측정함. 합성 대마류, 캐치논류, 암페타민류, 트립타민류, 펜사이클리딘류도 이와 유사한 방법으로 약물의 반응 특성에 따라 적절한 세포주 (PC12세포 등)를 선택하여 실험 진행.
나) 신종유사마약류들의 생화학적 의존성 평가를 위한 in vitro 신경세포 생화학적 의존성평가모델 확립
• 신종유사마약류들의 생화학적 의존성 평가를 위한 생화학적 지표를 설정함. (수용체 결합 정도, 수용체 발현량 변화, 도파민 합성효소 TH의 발현량 변화, 및 전사인자인 p-CREB, p-ERK의 활성화) 발현변화는 PCR기법으로 mRNA변화를 측정하고 Western blot기법으로 단백질 변화를 측정함.
• HEK cell에서 신종유사마약류가 도파민 또는 세포토닌 reuptake를 억제하는 정도의 IC50값 등을 측정함.
다) 신종유사마약류들의 의존성 평가를 위한 2D/3D-QSAR/QSPR 모델 확립
• QSAR/QSPR 모델을 만드는데 필요한 후보물질 수용체 및 관련 수용체 및 트랜스포터의 안정화된 homology model을 docking 분석을 통해 구축함.
• Receptor based alignment를 이용한 2D/3D-QSAR/QSPR 모델을 구축하고 본 실험에서 얻어지는 신종유사마약류로서 의존가능성이 있는 후보물질들에 대한 수용체 발현량 변화 또는 도파민 합성효소 TH의 발현량 변화에 따른 EC50를 산정하여 구축된 모델링에 적용하여 최적화 모델을 확립함.
라) 신종유사마약류들의 의존성 평가를 위한 QSAR/QSPR 모델의 검증 및 최적화
• In vitro 신경세포주 모델 및 in vivo 실험동물 모델에서의 신종유사마약류들의 의존성평가에 대한 결과 값을 구축된 QSAR/QSPR 모델 적용하여 기존에 보고된 다른 양성대조군 마약류와 비교를 통해 검증함.
• 검증된 신종유사마약류들의 의존성 평가를 위한 QSAR/QSPR 모델은 신종유사마약류들의 지표가 되는 여러 타겟 (도파민 합성, 수용체들의 변화, 및 전사인자들의 translocation)의 결과값을 QSAR/QSPR 모델에 적용하여 최적화하여 합성 대마류, 캐치논류, 암페타민류, 트립타민류, 펜사이클리딘류 QSAR 모델을 구축함.
마) 합성팀의 연구내용
• 합성대마 계열 임시마약(13종), amphetamine 계열 임시마약(22종), tryptamine 계열 임시마약(5종), 기타, 2종의 ketamine류, 1종의 phenidate류 및 2종의 piperazine류의 임시마약 합성 및 의존성 연구팀에 제공.
• Amphetamine 유도체(9종), cathinone 유도체(β-keto-amphetamine, 15종), tryptamine 유도체(9종), phencyclidine 유도체(15종)의 합성 및 QSAR 연구팀에 제공.
• 임시마약 및 유도체 총 93종 합성으로 약 304 억원의 수입대체효과를 가짐.
• 60종의 임시마약류 표준물질을 확립하고 신종마약류 은행을 구축함.
(출처 : 요약문 7p)
1.The final goal of the research of Drug Abuse Research Center
A) Necessity of drug abuse research
(1) A need for the dependence-liablity evaluation of the temporary controlled drugs
• The temporary controlled drugs refer the substance, etc. that the Minister of Food and Drug Safety designa
1.The final goal of the research of Drug Abuse Research Center
A) Necessity of drug abuse research
(1) A need for the dependence-liablity evaluation of the temporary controlled drugs
• The temporary controlled drugs refer the substance, etc. that the Minister of Food and Drug Safety designated, from among substances, drugs, drug compounds, products, etc. that are not controlled drugs (hereafter referred to as "substance, etc." in this Article), deemed necessary to be urgently handled or controlled as if they were controlled drugs because they are likely to harm the public health by misuse or abuse.
• The legal effect of designation of temporary controlled drugs is 3 years from the date of announcement. The present insufficient drug dependence assessment system poses a risk to national health, but limited time and research manpower do not provide the conditions to resolve it.
Therefore, through this project, it is necessary to assess the dependence-liability of temporary controlled drugs designated each year to prevent national health hazards.
(2) A need for evaluation of CNS effects and neurotoxicity
• Through this project, in the case of similar drugs causing neurotoxicity, the mechanism of toxicity can be identified by systematically evaluating and reporting the induction of neurotoxicity. And cases of similar toxic drugs can also be reported to prevent the waste of state treasury due to redundant investment of research funds.
(3) A need for the development of dependence-liability prediction technique using computer modeling
• The possibility of abuse and toxicity of new psychoactive drugs is suggested, so prompt management through scientific assessment is required. It is necessary to develop scientific data to manage abuse of drugs through low cost and rapid evaluation of drugs by using in silico technique (QSAR/QSPR modeling method), in addition to dependency evaluation using cell lines and experimental animals.
B) The final goals of the research
• For the advancement of drug safety management, we evaluate the dependence, CNS effects and neurotoxicity of the drugs designated as temporary drugs.
• By using QSAR / QSPR modeling method which is one of computer-based drug design techniques, we establish computer modeling evaluation methods based on structures, properties, and activities of known drugs.
• We develop scientific evidence on management of abuse of temporary controlled drugs and new psychoactive drugs.
2. The final research contents and methods
(1) The methods of the research
• The first group performed conditioned place preference (CPP), self-administration (SA), and behavioral sensitization to assess the dependence-liability of temporary controlled drugs, and conducted rota-rod test, Y-maze test, and microdialysis to assess the effect of temporary drugs on central nervous system (CNS) and neurotoxicity.
• The second group performed the cell-based tests and the QSAR/QSPR modeling which is the receptor-targeted assay for the development of computer-based modeling test. Additionally, the animal experiments such as CPP and SA were carried out to verify the rapid evaluation technology of new psychoactive drugs.
(2) The contents of the research
[The first group]
Each year, the dependence, CNS effects, and neurotoxicity of more than 10 temporary drugs were assessed.
- First year (2014): 11 temporary controlled drugs
- Second year (2015): 11 temporary controlled drugs
- Third year (2016): 12 temporary controlled drugs
- Fourth year (2017): 11 temporary controlled drugs
- Fifth year (2018): 12 temporary controlled drugs
[The second group]
The cell-based test and the QSAR/QSPR modeling for the rapid evaluation technology of new psychoactive drugs were developed. These models have been validated and supplemented by using animal experiments for assessing the dependence of new psychoactive drugs.
- First year (2014): the type of synthetic cannabinoids
- Second year (2015): the type of synthetic cathinones
- Third year (2016): the type of synthetic amphetamines
- Fourth year (2017): the type of synthetic tryptamines
- Fifth year (2018): the type of synthetic phencyclidines
3. The final results and discussion
[The first group]
A) 1st year
• The 11 temporary controlled drugs among the drugs designated up to the first half of 2013 were selected and the dependence, CNS effects, and neurotoxicity of these temporary controlled drugs were evaluated. As a result, all 11 temporary controlled drugs were found to have dependence.
• The selected 11 temporary controlled drugs decreased the locomotor activity, cognitive function, and memory. The type of synthetic tryptamine impaired the locomotor activity. Methoxetamine, a type of synthetic cathinone showed the anxiety-related effects. Therefore, all the selected temporary controlled drugs can be considered to exhibit neurotoxicity.
B) 2nd year
• By 2014, 11 species [4 species of amphetamine type (MPA, 5-APDB, PCA, and α-PVT), 3 species of synthetic cannabinoid type (5-fluoropentyl-3-pyridinoylindole, AB-PINACA, and QUPIC), 3 species of tryptamine type (AMT, NMT, and 4-HO-DET), and others (desoxy-D2PM)] of the designated temporary controlled drugs were selected and evaluated for dependence, function for central nervous system, and neurotoxicity, and 10 species (MPA, 5-APDB, 5-fluoropentyl-3-pyridinoylindole, PCA, α-PVT, AB-PINACA, QUPIC, AMT, 4-HO-DET, and desoxy-D2PM) of the 11 kinds of temporary controlled drugs were found to be dependent and 1 species (NMT) had a possibility for dependence.
• The 8 species of the temporary controlled drugs (MPA, 5-APDB, PCA, α-PVT, AB-PINACA, QUPIC, AMT, and 4-HO-DET) showed a decrease in motor function. In addition, the expression of the TH protein, a marker for dopaminergic cells, was reduced in the 4 species of the temporary controlled drugs (MPA, 5-APDB, PCA, and AMT), and the expression of GFAP or Ib-1 protein, a microglial marker, was reduced in 8 temporary drugs (MPA, PCA, α-PVT, AB-PINACA, QUPIC, AMT, NMT, and desoxy-D2PM), and all the selected temporary controlled drugs are considered to have neurotoxicity.
C) 3rd year
• By 2015, 12 species [8 species of amphetamine type (5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, 5-IAI, DMMA, and ethylphenidate), 2 species of piperazine type (2,3-DCPP and MT-45), 1 species of synthetic cannabinoid type (JWH-307), and 1 species of tryptamine type (5-MeO-EPT)] of the designated temporary controlled drugs were selected and evaluated for dependence, function for central nervous system, and neurotoxicity, and 10 species (5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, 5-IAI, DMMA, ethylphenidate, MT-45, and JWH-307) of the 12 kinds of temporary controlled drugs were found to be dependent and 2 species (2,3-DCPP and 5-MeO-EPT) had a possibility for dependence.
• The 12 species of the temporary controlled drugs (5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, 5-IAI, DMMA, 2,3-DCPP, MT-45, JWH-307, 5-MeO-EPT, and ethylphenidate) showed a decrease in motor and cognitive function. In addition, the expression of the TH protein, a marker for dopaminergic cells, was reduced in the 2 species of the temporary drugs (5-MAPB and 3-FMA), and the expression of GFAP or Ib-1 protein, an astrocyte or microglial marker, respectively, was reduced in 9 temporary controlled drugs (5-MAPB, MDAI, 25C-NBOMe, 3-FMA, 5-API, DMMA, 2,3-DCPP, MT-45, and 5-MeO-EPT), and all the selected temporary controlled drugs are considered to have neurotoxicity.
D) 4th year
• By 2016, 11 species [7 species of amphetamine type (PCMA, PBA, 25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, 5-EAPB, and N-methyl-2-AI), 2 species of synthetic cannabinoid type (A-836339 and mepirapim), 1 species of ketamine type (N-ethyl-norketamine), and others (RH-34)] of the designated temporary controlled drugs were selected and evaluated for dependence, function for central nervous system, and neurotoxicity, and 8 species (PCMA, 25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, 5-EAPB, N-methyl-2-AI, mepirapim, and RH-34) of the 11 kinds of temporary controlled drugs were found to be dependent and 3 species (PBA, A-836339, and N-ethyl-norketamine) had a possibility for dependence.
• The 11 species of the temporary controlled drugs (PCMA, PBA, 25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, 5-EAPB, N-methyl-2-A, A-836339, mepirapim, N-ethyl-norketamine, and RH-34) showed a decrease in motor and cognitive function. In addition, the expression of the TH protein, a marker for dopaminergic cells, was reduced in PCMA, and the expression of GFAP and Ib-1 protein, a microglial marker, were simultaneously increased in 3 temporary drugs (PCMA, PBA, and 5-EAPB), and the expression of Ib-1 protein was increased in 8 temporary drugs (25D-NBOMe, 2C-C, 2C-P, N-methyl-2-A, A-836339, mepirapim, N-ethyl-norketamine, and RH-34), and the selected temporary drugs are considered to have neurotoxicity.
E) 5th year
• Of the temporary controlled drugs designated by 2017, 12 were selected [11 kinds of amphetamines [(25B-NBF, 25I-NBF, 25I-NBOH, allylescaline, 25C-NBF, 25C-NBOH, 25E-NBOMe, 25N-NBOMe, BOD, methallylescaline, 25B-NBOMe), other kind (2-MeO-diphenidine methoxphenidine)] and evaluated for drug dependence, the effect on central nervous system and neurotoxicity, and it was assumed that 9 out of 12 types of temporary controlled drugs (25B-NBF, 25I-NBOH, 25N-NBOMe, 25C-NBF, 25C-NBOH, 25E-NBOMe, methallylescaline, 25B-NBOMe, methoxphenidine) had dependence and 3 (25I-NBF, allylescaline, BOD) were likely to have possibilities of dependence.
• The 11 types of temporary controlled drugs have decreased movement and cognitive memory capacity. Immunohistochemistry study showed that the significantly decreased expression of TH, the major enzyme of dopamine synthesis, and the elevation of lba-1 expression. In addition, it was confirmed that GFAP expression was increased by some temporary controlled drugs, so the selected drugs were considered to have neurotoxicity.
[2nd group] Development of QSAR model for rapid prediction of new psychoactive drugs
• Biochemical evaluation techniques for the evaluation of dependence of new controlled drugs in in vitro neuronal cell line models have been established. (Synthetic cannabinoids of 1st year, synthetic cathinones of 2nd year, amphetamines of 3rd year, tryptamines of 4thyear and phencyclins of 5th year were treated with cells to derived biomarkers and 2D/3D QSAR/QSPR models were developed.)
• Animal tests (self-administration/conditioned place preference, etc) were conducted for five species of synthetic cannabinoids (Synthetic cannabinoids of 1st year, synthetic cathinones of 2nd year, amphetamines of 3rd year, tryptamines of 4th year and phencyclins of 5th year) that were estimated to be abused by computer modeling techniques and cell line-based rapid assessment methods, and these results were compared with those of rapid assessment test.
A) Analysis of biochemical characteristics and evaluation of the induction of dependence by comparison of new controlled drugs and positive control group in in vitro neuronal cell line model
• With references to literature and reports, more than 20 substances with the possibility of drug dependence were selected as candidates, and these substances are utilized as samples for R&D projects. Biochemical dependence was measured by comparison with the positive control group. In the similar way, the five kinds of drugs (synthetic cannabinoids, synthetic cathinones, amphetamines, tryptamines and phencyclins) selected the appropriate cell line (PC12 cell, etc.) according to the drug reaction and the experiment was conducted.
B) Establishment of in vitro evaluation model for biochemical assessment of dependence-liability of new psychoactive drugs.
• Set up biochemical indicators for assessing biochemical dependence of new psychoactive drugs (Receptor binding, changes of receptor expression level, changes in TH expression and activation of transcription factors, p-CREB and p-ERK). The changes of mRNA expression were measured by PCR, and the change of protein expression was measured by Western blot.
• Measure the IC50 of dopamine or serotonin reuptake of new psychoactive drugs in HEK cell.
C) Establishment of 2D/3D-QSAR/QSPR model for evaluation of dependence-liability of the new psychoactive drugs
• Build up a stable homology model of candidate substance receptor, related receptors and transporters to make QSAR/QSPR model through docking analysis
• Construct 2D/3D-QSAR/QSPR model using receptor based alignment, and the EC50 was calculated according to changes in the receptor expression or dopamine synthase TH expression in the candidate substances that are likely to have the possibility of dependence as new drugs obtained in this experiment and applied to the constructed model.
D) Verification and optimization of QSAR/QSPR model for evaluation of dependence-liability of the new psychoactive drugs
• The results of the dependence evaluation of new psychoactive drugs in in vitro neuronal cell line models and in vivo experimental animal models were verified through comparison with previously reported positive control drugs using the constructed QSAR/QSPR model.
• The QSAR/QSPR model for assessing dependence of validated new psychoactive drugs applied and optimized the results of several targets (dopamine synthesis, changes in receptors and translocation of transcription factors) that were indicative of new psychoactive drugs. These processes were constructed QSAR models for synthetic cannabinoids, synthetic cathinones, amphetamines, tryptamines, and phencyclidine.
E) Research contents of the chemical synthesis team
• New psychoactive drugs (13 synthetic cannabinoids, 22 amphetamines, 5 tryptamine, 2 ketamine, 1 phenidate and 2 piperazine ) were synthesized and provided to the dependence research team.
• New psychoactive drugs (9 amphetamine derivatives, 15 cathinone derivatives (β
-keto-amphetamine), 9 tryptamine derivatives, 15 phencyclidine derivatives) were synthesized and provided to the QSAR research team.
• A total of 93 kinds of temporary controlled drugs and derivatives have resulted in import substitution effect of about KRW 30.4 billion.
• Established of 60 chemical standards and constructed a temporary controlled drug bank.
(출처 : Summary 13p)
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