초록 ▼

의약품의 광안전성 평가를 위해 ICH S10에 구체적인 방법이 제시되지 않아 이에 대한 시험법 마련을 하였다. 1차년도에는 광안전성 평가를 위한 in vitro 및 in vivo 시험법의 현황을 조사하였고 ROS 시험법 확립과 구체적인 전신적용 의악품의 체내 광안전성시험법 적용 방안을 마련하였다. ROS 시험법의 경우 OECD에 제안된 초안을 토대로 시험법을 확립하여 숙련도물질 11종을 평가하였고, 전신적용 의약품의 체내 광안전성평가는 ICH S10의 동물 종, 광조사시점, 광조사량, 용량 설정, 평가지표 등의 고려사항을 토대로 시

의약품의 광안전성 평가를 위해 ICH S10에 구체적인 방법이 제시되지 않아 이에 대한 시험법 마련을 하였다. 1차년도에는 광안전성 평가를 위한 in vitro 및 in vivo 시험법의 현황을 조사하였고 ROS 시험법 확립과 구체적인 전신적용 의악품의 체내 광안전성시험법 적용 방안을 마련하였다. ROS 시험법의 경우 OECD에 제안된 초안을 토대로 시험법을 확립하여 숙련도물질 11종을 평가하였고, 전신적용 의약품의 체내 광안전성평가는 ICH S10의 동물 종, 광조사시점, 광조사량, 용량 설정, 평가지표 등의 고려사항을 토대로 시험물질 투여, 마취제, 제모, 광조사 그리고 광반응 평가방법을 고려한 구체적인 시험법을 설계하였다.
양성물질 6종(8-MOP, CPZ, LMFX, NA, SPFX), 음성물질 2종(GTFX, PGPS)을 평가한 결과 human data와 비교하였을 때 83%의 민감도, 100%의 특이도 그리고 87.5%의 정확도를 나타냈다. 2차년도에는 경피적용 의약품의 체내 광안전성시험법의 구체적인 시험법 마련을 위하여 ICH S10을 고려하여 시험법을 설계하였다. 최소홍반량시험을 통하여 UVB 0.01 J/cm²로 선정하였고, 양성물질 2종(8-MOP, IBF)을 사용하여 UVA 15 J/cm²이 적절한 조사량으로 확인하였다. 양성물질 5종(8-MOP, IBF, BPO, KPF, PXC), 음성물질 1종(SBZ)을 선정하여 마련된 시험법이 경피적용 의약품의 광안전성 평가에 적절하다는 것을 확인한 결과, 이전 연구와 비교하였을 때 100%의 정확도를 얻을 수 있었다. 국내·외 인체피부모델을 이용한 광안전성 시험법을 탐색하였다. MatTek사에서 제공하는 EpiDerm^TM H3D-PT을 토대로 하여 시험법 확립 후 물질 6종(CPZ, BPO, 8-MOP, IBF, LMFX, SBZ)을 평가하였다. 국외 모델의 경우 60%의 민감도, 100%의 특이도, 66%의 정확도를 나타내었다. 국내 모델의 경우에는 20%의 민감도, 100%의 특이도, 33%의 정확도를 보였다. 추가적으로 H&E 염색 및 면역염색 지표(Tunel, 3-nitrotyrosine, Ki-67, MPO, iNOS)을 탐색한 결과 홍반·가피·부종 염증지표가 추가보조지표로서 활용 될 수 있다는 가능성을 확인하였다. 결과적으로 본 광안전성 연구 중 시험법에 대한 SOP 7건 개정 및 5건을 제정하였고, ICH S10을 반영한 국내 광안전성 평가 가이드라인을 개정하였다. 또한, 최근 의약품등의 독성시험기준의 유전독성부분이 개정되어 이에 따라 해설서 개정작업을 진행하였다. OECD 및 ICH 등 국제기준을 반영된 의약품등의 독성시험기준의 유전독성 해설서(안)을 마련하였다. 이에 대한 관련기관의 검토의견을 수렴하였고 최종적으로 개정(안)을 마련하였다. 본 연구에서는 국제기준에서 사용되는 광안전성 시험법의 최적화 및 확립을 통하여 신약개발 등에 활용할 수 있는 국내 광안전성 평가 기술기반을 마련하였고, 구체적인 시험법 해석을 담은 의약품등의 독성시험기준 해설서는 의약품 등의 안전성 평가 시 국제 조화된 기준을 제공할 수 있으리라 기대한다.

(출처 : 요약문 2p)

Abstract ▼

The study aims to establish photosafety evaluation test method on pharmaceuticals, as ICH S10 doesn’t describe a concrete phototoxicity evaluation. In the first-year of our study, we studied the current status of in vitro and in vivo assays for phototoxicity evaluation, established the ROS assay, an

The study aims to establish photosafety evaluation test method on pharmaceuticals, as ICH S10 doesn’t describe a concrete phototoxicity evaluation. In the first-year of our study, we studied the current status of in vitro and in vivo assays for phototoxicity evaluation, established the ROS assay, and optimized an in vivo phototoxicity test method using systemic administration. For the ROS assays, we evaluated 11 proficiency substances based on the OECD draft. For the in vivo phototoxicity test method, we designed the test method with the consideration of administration of test substance, anesthetic drugs, shaving, UV irradiation, and photoreaction based on ICH S10 (animal species, irradiation dose, does selection of test chemical, evaluation index, etc.) We performed the evaluation of 8 pharmaceutical substances including 6 phototoxic drugs(8-MOP, CPZ, LMFX, NA, SPFX) and 2 non-phototoxic drugs(GTFX, PGPS). As a result, this evaluation showed a sensitivity of 83%, a specificity of 100% and an accuracy of 87.5%. In the second-year of our study, we designed an in vivo phototoxicity test method using dermal administration with reference to ICH S10. We selected UVB 0.01 J/cm2 through Minimum erythema dose test (MED test), and identified UVA 15 J/cm2 as an appropriate UVA dose with the use of phototoxic drugs (8-MOP, IBF). After administration to rat, photoreaction of skin was observed for 72 hours by conducting UVA and UVB. We confirmed our test method with the 5 phototoxic drugs(8-MOP, IBF, BPO, KPF, PXC) and 1 non-phototoxic drugs(SBZ) was appropriate for in vivo phototoxicity test method using dermal administration. As a result, compared to the previous study, we achieved an accuracy of 100%. We explored photosafety test method test method using human skin model. We established the test method based on EpiDermTM H3D-PT provided by MatTek, and evaluated 6 substances (CPZ, BPO, 8-MOP, IBF, LMFX, SBZ).
Models developed in other countries showed a sensitivity of 60%, a specificity of 100% and an accuracy of 66%. Models developed in Korea showed a sensitivity of 20%, a specificity of 100%, an accuracy of 33%. We also explored the H&E staining and Immuno histochemistry factor (Tunel, 3-nitrotyrosine, Ki-67, MPO, Inos), and confirmed erythema, eschar, edema and inflammation can be used as secondary index. Therefore, we revised the 7 SOPs for photosafety test method, established 5 SOPs for photosafety test method, and revised the guideline on photosafety evaluation in Korea. The part of genotoxicity in toxicological evaluation methods was currently revised, and we revised our guidebook on this part. We also made the guidebook on genotoxicity based on toxicological evaluation of pharmaceuticals reflected by international systems from OECD, ICH, etc. We collected the opinions from relevant agencies and completed the revision. In our study, we laid the foundation for photosafety assessment that can be used for new drug development by optimizing the internationally used photosafety assessment. We expect that our guidebook on toxicological evaluation methods including the concrete test method will provide internationally harmonized system of drug safety assessment.

(출처 : Summary 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 국문 요약문 ... 2
• Summary ... 3
• 목차 ... 4
• 연구개발과제 연구결과 ... 5
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 5
• 제2장 연구개발과제의 국내･외 연구개발 현황 ... 9
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 20
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 265
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 268
• 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획 ... 269
• 제7장 참고문헌 ... 271
• 제8장 첨부서류 ... 274
• 끝페이지 ... 275