보고서 정보
주관연구기관 |
식품의약품안전평가원 National Institute of Food and Drug Safety Evaluation |
연구책임자 |
서수경
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참여연구자 |
김영훈
,
신지순
,
차혜진
,
이진무
,
안선영
,
송경민
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2018-12 |
과제시작연도 |
2018 |
주관부처 |
식품의약품안전처 Ministry of Food and Drug Safety |
등록번호 |
TRKO201900003502 |
과제고유번호 |
1475010397 |
사업명 |
안전성평가기술개발연구(R&D) |
DB 구축일자 |
2019-07-13
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키워드 |
안전성약리.역분화줄기세포.3차원 배양.safety pharmacology.ips.3D culture.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201900003502 |
초록
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사람의 역분화 줄기세포를 이용하여 사람과 유사한 환경에서 의약품의 심혈관계 이상반응을 예측가능한 시험법을 확립하고자 심근세포로 분화하였고, Hanging-drop법을 이용하여 3차원 배양기술을 확립하였다. 사람에서 심혈관계 이상반응이 나타난 약물중 대표적으로 5종을 선정하여 다전극측정법(MEA)을 이용한 field potential duration(FPD)및 spike amplitude 등의 변화를 평가하였다. 의약품 5종의 MEA 측정결과 FPD는 azmilide는 최대 32.7%, terfenadine은 18%가 증가했으며, v
사람의 역분화 줄기세포를 이용하여 사람과 유사한 환경에서 의약품의 심혈관계 이상반응을 예측가능한 시험법을 확립하고자 심근세포로 분화하였고, Hanging-drop법을 이용하여 3차원 배양기술을 확립하였다. 사람에서 심혈관계 이상반응이 나타난 약물중 대표적으로 5종을 선정하여 다전극측정법(MEA)을 이용한 field potential duration(FPD)및 spike amplitude 등의 변화를 평가하였다. 의약품 5종의 MEA 측정결과 FPD는 azmilide는 최대 32.7%, terfenadine은 18%가 증가했으며, verapamil, azithromycin, diphenhydramin은 각각 15%, 74%, 7% 수준으로 감소하였다. 또한, spike amplitude는 azmilide 73%, terfenadine 55%, verapamil 11%, azithromycin 39%, diphenhydramine 11% 각각 감소하였다. 또한, 생체지표를 통한 심장기능 예측을 위해 ROS, Troponin 및 이온 채널과 관련된 단백질을 분석하였고, azimilide, azithromycin, diphenhydramine은 ROS가 2배정도 발생이 증가하였으며, troponin의 경우 azimilide는 3배, terfenadine은 30uM에서 약 20배 가까이 증가하였다. 그 외 의약품에서도 농도 의존적으로 증가하였다. KCNQ1 단백질은 azimilde에서 증가된 반면 다른 의약품에서는 감소되었고, RYR의 경우 terfenadine, verapamil 에서 유의하게 감소되었다. NCX는 azithromycin, diphenhydramine 에서 유의한 감소가 나타났으며, Nav 1.5는 diphenhydramine에서 감소되었다. 본 연구결과 사람의 역분화 심근 줄기세포를 이용하여 심부정맥을 예측할 수 있는 시험법을 확립하였으며, 이 시험계에서 MEA평가 결과 azithromycine은 중등도, diphenhydramine은 낮은 수준의 심부정맥 유발 가능성이 있을 것으로 나타났다. 또한, 이러한 약물에 의한 심장 이상반응이 발생하는 기전은 ROS 발생 증가를 통해 일어나며, Troponin은 심혈관계 이상반응 예측지표로 활용 가능할 것으로 사료된다.
(출처 : 요약문 2p)
Abstract
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In order to predict the cardiovascular adverse reactions of drugs in human-like environment, human iPSC were used to differentiate into cardiomyocytes using three-dimensional culture techniques by Hanging-drop method. Degenerative stem cells were supplied from the National Stem Cell Bank. Azithromyc
In order to predict the cardiovascular adverse reactions of drugs in human-like environment, human iPSC were used to differentiate into cardiomyocytes using three-dimensional culture techniques by Hanging-drop method. Degenerative stem cells were supplied from the National Stem Cell Bank. Azithromycin, terfenadine, verapamil, azimilide, and diphenhydramine were selected as reference drugs which were known to cause QT prolongation in heart. To evaluate the functions of heart after administration of drugs, the field potential duration(FPD) and spike amplitude by MEA and the molecular biological markers caused by cardiovascular adverse events were investigated. Azimilide and terfenadine increased FPD by 32.7% and 18%, while verapamil, azithromycin and diphenhydramine decreased FPD by 15%, 74% and 7%, respectively.
In addition, spike amplitude was decreased by 73% for azimilide, 55% for terfenadine, 11% for verapamil, 39% for azithromycin and 11% for diphenhydramine. As a result, azithromycine and diphenhydramine may have potential to cause a low level of cardiac arrhythmia in human iPSC derived cardiaomyocytes. In addition, azimilide, azithromycin, and diphenhydramine increased the incidence of ROS by two times, while troponin increased by three times the azimilide and terfenadine by 30 μM, which is approximately 20 times higher than control group. In the results, human iPSC derived cardiomyocytes can be an useful tool to predict and evaluate cardiovascular adverse events in human.
(출처 : Summary 3p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 국문 요약문 ... 2
- Summary ... 3
- 목차 ... 4
- 연구개발과제 연구결과 ... 5
- 제1장 연구개발과제의 개요 ... 5
- 제2장 연구개발과제의 국내・외 연구개발 현황 ... 8
- 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 24
- 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 58
- 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 62
- 제6장 연구개발과제의 연구개발 결과 활용계획 ... 64
- 제7장 참고문헌 ... 65
- 제8장 첨부서류 ... 69
- 끝페이지 ... 82
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