초록 ▼

새로운 기전의 전임상 후보물질 도출을 위하여 목표치인 80개를 상회하는 약 200 여개의 최적화된 화합물을 합성하였으며, 이에 대한 drug availability를 확인하기 위하여 in vitro assay（FLIPR assay, binding assay)와 최종 제제에 영향을 크게 미치는 solubility를 측정하였음. 그 결과 in vitro efficacy 및 target selectivity가 우수하면서 solubility가 개선된 화합물질 8종을 선별하였으며, 이에 대한 in vivo efficacy 시험을 진행하였음.

새로운 기전의 전임상 후보물질 도출을 위하여 목표치인 80개를 상회하는 약 200 여개의 최적화된 화합물을 합성하였으며, 이에 대한 drug availability를 확인하기 위하여 in vitro assay（FLIPR assay, binding assay)와 최종 제제에 영향을 크게 미치는 solubility를 측정하였음. 그 결과 in vitro efficacy 및 target selectivity가 우수하면서 solubility가 개선된 화합물질 8종을 선별하였으며, 이에 대한 in vivo efficacy 시험을 진행하였음. 정상 안압 동물 모델에서 1차적인 안압 감소 효과를 확인하고 고안압 동물 모델에서 반복 투여를 통하여 기존 시판 물질과 동등 이상의 안압 감소 효과와 망막 신경절 세포의 보효 효과를 확인하여 녹내장 치료 후보물질로의 효능을 입증하였음. 효능 시험 이외에 대사 안정성 평가, CYP450, hERG assay 등의 in vitro ADME 와 in vivo PK study를 통하여 선도물질 대비 안전한 화합물을 확보하였음. 비록 안압 감소 이외의 효능을 추가 확보하기 위하여 과산화 환경에서의 망막 신경절 세포 보호 효과와 면역세포에서의 항염증 효과를 확인시험을 진행하였으나, 효능을 확인하지는 못하였음. 그러나 안안 감소의 효능을 확보하여 이를 바탕으로 다국적제약사와 비밀유지계약을 체결하여 논의를 지속하고 있음. 추가적인 효능은 확인하지 못하였으나, 녹내장 치료를 위한 충분한 안압 감소 효과를 가진 안전한 화합물을 확보하고 새로운 지적재산권을 확보를 진행하여 목표로 한 전임상 진행을 위한 후보 물질을 확보하는 성공적인 과제 수행을 하였다고 판단됨

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

Ⅳ. Results
• We obtained about 200 optimized compounds and confirmed that our candidate has with excellent selectivity and efficacy and improved solubility through IC50 of FLIPR assay, cAMP assay, A3 receptor binding affinity study and solubility test.
•We obtained a master vehicle solubilizin

Ⅳ. Results
• We obtained about 200 optimized compounds and confirmed that our candidate has with excellent selectivity and efficacy and improved solubility through IC50 of FLIPR assay, cAMP assay, A3 receptor binding affinity study and solubility test.
•We obtained a master vehicle solubilizing new compounds and representative marketed drugs to ensure stability for 3 weeks at refrigeration and at room temperature.
• in vivo PK and efficacy study
ー　We confirmed that the bioavailability (BA) and the maximum concentration (Cmax) of the candidates eye drops at rat model. Alos it was confirmed that the candidates were not exposed systemically in the beagle dog and the drug was present in the eye.
- We confirmed that the intraocular pressure was reduced by 20% or more in the normal intraocular pressure rabbit model, and the intraocular pressure decreased by 25% more in the normal intraocular pressure rabbit model by sub-conjunctival injection.
- We observed intraocular pressure reductions of more than 40% in high intraocular pressure rabbit model after 3 weeks of repeated administration and confirmed that retinal ganglion cell (RGC) survived without statistical difference from normal animals.
• pre-ADME and toxicity study
- We confirmed that the candidate substance is present in more than 50% at 10uM concentration by human microsomal stability tests. Also we confirmed that 10 μM of the candidate substance is not inhibited by more than 50% in CYP inhibition test.
- We confirmed that the candidate was not inhibited by more than 50% at 10 μM in the hERG assay. Through the mini AMES study and the eye irritation test, we confirmed that the candidate have low possibility of genotoxicity and no eye irritation
• Additional effective study
- We obtained a combination sample with latanoprost or brimonide and confirmed the combination drug reduced intraocular pressure similar to that of the existing commercial complex in the normal animal model. And we was shown that the initial intraocular pressure was rapidly decreased in high intraocular pressure rabbit model after 3 weeks of repeated administration.
- We confirmed that the candidates reduced LPS-induced cytokine (IL-1b and IL-6) at high concentrations (> 10 uM) in mouse macrophages
- We confirmed that no protective effect of RGC in vitro oxidative environment through hydrogen peroxide was observed in both brimonidine and candidates treatment group.
•We introduced the project to several companies in some conference such as BIOUSA 2106, and concluded a confidentiality agreement with three companies through cooperation with our internal business development department (C & BD).

(출처 : SUMMARY 10p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 9
• CONTENTS ... 13
• 목차 ... 14
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 15
• 제 1 절 연구 개발의 목적 ... 15
• 제 2 절 연구 개발의 필요성 ... 17
• 제 3 절 연구 개발의 범위 ... 19
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 21
• 제 1 절 국내외 관련 분야에 대한 기술개발현황 ... 21
• 제 2 절 연구결과가 국내외 기술개발현황에서 차지하는 위치 ... 23
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 25
• 제 1절 연구수행방법 및 결과 ... 25
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 45
• 제 1 절 단계별 연구 목표 ... 45
• 제 2 절 평가의 착안점 ... 46
• 제 3 절 연구개발목표의 달성도 ... 47
• 제 4 절 관련 분야에의 기여도 ... 48
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 49
• 제 1 절 추가연구의 필요성 및 다른 연구에의 응용 ... 49
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 50
• 제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 51
• 제8장 참고문헌 ... 51
• 끝페이지 ... 52