초록 ▼

□ 연구목표_국문
네크롭토시스는 최근 발견된 프로그램화 된 세포사멸기작으로 다양한 인간질병의 원인으로 보고 있으나 기전에 대한 본질적 이해는 전세계적으로 아직 초기단계임. 본 연구의 핵심 목표는 “암세포 내에 존재하는 네크롭토시스 기전의 조절을 통해 암 제어“를 목적으로하며 다음의 세부 목표가 있음.
(1) 네크롭토시스 기전의 단백체적, 전사체적, 후성학적 연구를 통한 통합적 지식 기반 구축
(2) 동물모델 구축을 통한 네크롭토시스 기전 규명 및 이행성 연구 기반 구축 및 새로운 조절자 도출
(3) 네크롭토시스

□ 연구목표_국문
네크롭토시스는 최근 발견된 프로그램화 된 세포사멸기작으로 다양한 인간질병의 원인으로 보고 있으나 기전에 대한 본질적 이해는 전세계적으로 아직 초기단계임. 본 연구의 핵심 목표는 “암세포 내에 존재하는 네크롭토시스 기전의 조절을 통해 암 제어“를 목적으로하며 다음의 세부 목표가 있음.
(1) 네크롭토시스 기전의 단백체적, 전사체적, 후성학적 연구를 통한 통합적 지식 기반 구축
(2) 동물모델 구축을 통한 네크롭토시스 기전 규명 및 이행성 연구 기반 구축 및 새로운 조절자 도출
(3) 네크롭토시스 조절 후보 물질 탐색 및 동물 모델을 기초로 한 질병 치료 기반 구축

□ 연구개발내용
(1) 네크롭토시스 기전의 단백체적, 전사체적, 후성학적 연구를 통한 통합적 지식 기반 구축
① 전사체, 단백체, 후성유전 분석을 통한 네크롭토시스 신호전달자/매개인자 동정 및 기전 규명
② 네크롭토시스 관련 인자들에 대한 유전자 변형 동물모델 제작 및 질병모델 구축
(2) 동물모델 구축을 통한 네크롭토시스 기전 규명 및 이행성 연구 기반 구축 및 새로운 조절자 도출
① 계속적인 새로운 조절자 도출
② 유전자변형 마우스를 통한 암기전의 유전학적 연구
③ 유전자변형 마우스의 표현형 분석을 통한 암에 있어서 네크롭토시스 기작의 상호연계성 규명
(3) 환자 맞춤형 전임상연구를 통한 네크롭토시스 조절 후보 물질탐색
① PDX 마우스 및 3D 오가노이드 배양 구축을 통한 전임상적 연구기반 마련
② 암 표현형 동물모델과 3D 오가노이드를 기반 한 네크롭토시스 조절 후보물질 탐색

□ 연구개발 성과
1단계 연구성과
(1) 1차년도 연구성과
① USP8, USP11, USP10, MLLT6, MTF2, c-FOS, Myc, AMPK, Beclin1, Otubain 등 네크롭토시스를 조절 할 수 있는 새로운 분자의 발굴
② CHIP KO, CHIP/RIPK3 double KO 모델구축 (네크롭토시스 질병모델 구축)
③ AMPKα1, AMPKα2 KO, USP10, USP11, Caspase1/11, MLKL, RIPK3, TNFR, TRF2, MKRN1, AMPKα2/MKRN1 등의 KO 혹은 DKO 마우스 구축
④ CHIP, Otubain, Beclin1 conditional KO 마우스 구축
⑤ 네크롭토시스 억제물질인 Sorafenib 발견
(2) 2차년도 연구성과
① cFos, MTF2. MLLT6, Beclin1이 네크롭토시스에 관여하는 메카니즘 규명
② 대사 신호기작 단백질인 AMPK의 세포사멸에 있어서 새로운 기능 규명
③ 네크롭토시스 관련 동물 모델 구축
④ 네크롭토시스 억제물질인 Sorafenib의 in vivo 효과 규명
(3) 3차년도 연구성과
① MTF2, MLLT6, Beclin, Myc등이 네크롭토시스에 관여하는 메카니즘 규명하고 관련 효과를 in vivo 모델에서 규명
② 혈액암 발생 모델인 Eμmyc TG 마우스 모델을 이용한 네크롭토시스 관련 동물 모델 구축
③ 네크롭토시스 관련 유전자들간 Double, Triple knockout 마우스 모델 구축
④ 혈액암 세포의 Orthotopic xenograft 모델을 이용한 네크롭토시스 관련 동물 모델 구축
⑤ 고지방 식이를 통한 대사 질환 동물 모델에서 MKRN1 knockout 효과 규명
⑥ 새로운 네크롭토시스 조절 물질인 Compound A 발견
(4) 1단계 연구를 진행하는 동안 총 10편의 논문 발표와 국내, 국외(미국) 특허 출원
Nature cell biology (IF 19.06), Nature communications (IF 12.35), Cancer Research (IF 9.13), Cell death and diseases (IF 8.00), Oncogene (IF 6.85), Scientific reports (IF 4.12) 등을 포함 외국 권위 있는 잡지에 논문 발표.

□ 활용 계획 및 기대효과(응용분야 및 활용범위 포함)
1. 프로그램화 되어 있는 세포 사멸기작에 대한 저항성을 지닌 암을 제어하는 새로운 치료개념의 도입. 유전적 지형의 변화와 돌연변이로 인해 기존의 세포사멸 기작에 저항성을 획득한 암세포에게 새로운 프로그램화된 사멸기작유도를 통한 효과적인 암세포 제거 혹은 무력화의 가능성 제시
2. 새로운 동물모델의 시스테믹 분석을 통한 연구 결과는 개체에서 네크롭토시스와 암의 상관성을 새로운 관점에서 제시하고, 이를 통해 새로운 체크포인트 발굴, 치료제 개발, 유용 표적탐색의 원천 기반 기술 제공 등을 할 것으로 기대
3. 암 발현 마우스를 이용한 맞춤형 암 치료제 개발의 기반 구축

(출처 : 국문요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose
The aim of this study is to elucidate the systemic signaling mechanisms of necroptosis, a recently discovered form of programmed cell death, which is suppressed in a variety of cancers. Our goal is to generate mouse models with suppressed as well as activated necroptotic processes to in

□ Purpose
The aim of this study is to elucidate the systemic signaling mechanisms of necroptosis, a recently discovered form of programmed cell death, which is suppressed in a variety of cancers. Our goal is to generate mouse models with suppressed as well as activated necroptotic processes to investigate the roles of necroptosis in tumorigenesis and its associated diseases. Our analysis will likely identify novel regulators of necroptosis and will enable us to develop chemical inhibitors to modulate necroptosis in tumors that are resistant to apoptosis. Our specific aims are the following:
(1) Identification of necroptotic function in cancers through epigenetic, transcriptomic and proteomic analyses.
(2) Discovery of new players in the regulation of necroptosis, and Integration of necroptotic pathways with systemic disease models of cancer and related diseases.
(3) Studies on plausible treatment of diseases related to necroptosis using mouse model, and search for drug candidates on the treatment to diseass related to necroptosis.

□ contents
1) Comprehensive understanding of necroptosis pathway employing epigenetic, transcriptomic and proteomic analyses.
① Idenitifcation of novel factors and their roles in necorptosis
② Establishment of novel animal disease models related to necorptosis
(2) Search for novel factors and studies of necroptosis using animal models for application of translational research.
① Continueous finding of novel factors in necroptosis.
② Genetic studies of cancer using necroptotic mouse model
③ Phenotype analyses of necroptotic mouse models crossed with cancer mouse models
(3) Studies on the interaction between cancer and necroptosis using patient derived cancer.
① Establishment of PDX mouse models for preclinical studies.
② Identification of novel molecules regulating necroptosis with possible application for pre-clinical trial

□ Developement results
First Phase outcomes
(1) First Year outcomes
① Identification of new factors such as USP8, USP11, USP10, MLLT6, MTF2, c-FOS, Myc, AMPK, Beclin1, and Otubain invovled in cell death
② Establishment of necroptotic mouse models utilizing CHIP KO and CHIP/RIPK3 double KO mouse
③ Establishment of mouse KO models of AMPKα1, AMPKα2 KO, USP10, USP11, Caspase1/11, MLKL, RIPK3, TNFR, TRF2, MKRN1 and AMPKα2/MKRN1
④ Establishemt of conditional KO models of CHIP, Otubain and Beclin.
⑤ Identification of the new roles of sorafenib regulating necroptosis
(2) Second Year outcomes
① Identification of the molecular function of cFos, MTF2. MLLT6, Beclin1 in necroptosis
② Identification of the new function of AMPK as a necroptosis regulator
③ Establishment of mouse model related to necroptosis
④ Identification of the function of sorafenib in necroptosis related animal model
(3) Third Year outcomes
① Establishment of spontaneous leukemia mouse model related to necroptosis using Eμmyc TG mouse
② Establishment of double, triple knockout mouse model related to necroptosis
③ Establishment of necroptosis related leukemia mouse model using orthotopic xenograft
④ Identification of the function of MKRN1 in high fat diet model using MKRN1 knockout mouse
⑤ Identification of the new compound A as a necroptosis regulator
(4)Journal Publications
During the first reseach period (2016-2018), we published ten papers in prestigious journals including Nature cell biology (IF 19.06), Nature communications (IF 12.35), Cancer Research (IF 9.13), Cell death and diseases (IF 8.00), Oncogene (IF 6.85), Scientific reports (IF 4.12) etc. Furthermore, we have three patents issued in Korea, the USA and Europe.

□ Expected Contribution
① Control of tumorigenesis using novel cell death pathways and molecules regulating necroptosis
② Identification of new targets and markers related to necroptosis for tumorigenesis
③ Establishment of new mouse disease models related to necroptosis and application of these for preclinical trials
④ Possible contribution to precision medicine

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 목차 ... 6
• 1. 연구개발 목표 및 내용 ... 7
• 가. 최종목표 ... 7
• 나. 단계목표(당초목표 및 수정·보완 목표) ... 8
• 다. 당초 목표의 수정·보완(중요 연구변경) 사유 ... 9
• 라. 1단계 연차별 연구목표 및 내용 ... 9
• 2. 연구 추진전략 및 방법 ... 11
• 가. 연구 추진 및 수행 방법 ... 11
• 나. 연차별 연구 추진 전략 ... 11
• 3. 주요 연구개발결과 ... 23
• 가. 계획대비 달성도 ... 23
• 나. 대표적 연구업적 ... 26
• 다. 현 단계 달성된 연구결과의 세계적 연구 위상 ... 26
• 라. 기타 계획하지 않은 연구성과 ... 27
• 마. 연구역량 향상 정도 ... 28
• 바. 세계적 연구리더로서 연구책임자의 성장 정도 ... 33
• 4. 연구수행에 따른 문제점 및 개선방향 ... 34
• 5. 연구개발성과 현황 ... 34
• 6. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 45
• 7. 기타사항 ... 45
• 끝페이지 ... 46