초록 ▼

□ 연구개요
식이조성에 따라 비만 및 대사증후군의 발병과 진행은 많은 차이가 있음에도 불구하고 대부분 고지방식이에 의한 유발기전에 집중되어 연구됨. 본 연구에서는 최근 소비가 급증하고 있는 설탕(Sucrose)과 과당(Fructose)의 과잉 섭취에 의한 비알콜성지방간 유발 및 과당흡수장애에 관여하는 분자기전을 규명함. 즉 포도당 센싱 전사인자로서 당/지질 대사의 핵심조절인자인 ChREBP가 과당에 의한 비알콜성지방간 유발에 미치는 역할을 규명하고 과당에 의한 ChREBP의 활성 조절에 관여하는 기전을 규명함. 또한 고과당식이

□ 연구개요
식이조성에 따라 비만 및 대사증후군의 발병과 진행은 많은 차이가 있음에도 불구하고 대부분 고지방식이에 의한 유발기전에 집중되어 연구됨. 본 연구에서는 최근 소비가 급증하고 있는 설탕(Sucrose)과 과당(Fructose)의 과잉 섭취에 의한 비알콜성지방간 유발 및 과당흡수장애에 관여하는 분자기전을 규명함. 즉 포도당 센싱 전사인자로서 당/지질 대사의 핵심조절인자인 ChREBP가 과당에 의한 비알콜성지방간 유발에 미치는 역할을 규명하고 과당에 의한 ChREBP의 활성 조절에 관여하는 기전을 규명함. 또한 고과당식이를 준 ChREBP KO쥐를 이용하여 장에서 과당흡수 및 대사조절에 관여하는 분자기전을 규명하여 궁극적으로 새로운 비알콜성 지방간 치료제 개발의 기반이 되는 기초연구를 수행함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 장내 과당흡수 및 과당 대사조절에 관여하는 분자기전 규명
- ChREBP KO쥐는 60% 고과당 식이에 의해 체중, 식이섭취량, 혈당이 감소함
- Feces내 과당 농도가 ChREBP KO쥐에서 높게 나타났으며, 설사 증상을 보임
- 관련 기전으로 ChREBP KO쥐에서 과당에 의한 ChREBP의 활성 증가가 일어나지 않아, 소장에서 과당 수송체인 GLUT5와 과당대사 효소들(KHK, Triokinase, AldolaseB 등), 과당을 젖산으로 전환하는데 관여하는 효소(LDH), 과당을 포도당으로 전환하는 효소들(gluconeogenic genes, G6PC, FBP1)의 발현의 억제를 제시함
- 즉 ChREBP가 결핍되면 소장에서 과당이 흡수되지 않고 대장으로 이동하여 장내 미생물 증식을 유발하고, 삼투압현상에 의한 장내 수분흡수 증가를 유도하여 가스, 설사 등의 과민성대장증후군 증상이 나타남
2. 과당에 의한 비알콜성지방간 유발에서 ChREBP의 역할 규명
- 7일간의 과당식이는 지방간증은 유발하지 않으나, 간손상 마커들이 증가함
- ChREBP KO쥐는 과당식이에 의한 간손상 증가가 관찰되지 않음. 이는 장에서 과당의 흡수가 감소된 것과 지방합성 유전자들의 발현 감소에 의함
- ChREBP KO쥐는 과당식이에서 정상식이로 바꾸었을 때 체중이 정상화되는데 혈당은 정상화되지 않고 더 감소하는 양상을 보임
3. 지방세포의 분화와 기능에 대한 ChREBP의 역할 규명
- 지방세포주와 ChREBP KO쥐의 WAT, MEF를 이용하여 ChREBP 발현 억제에 의해 지방세포의 분화가 억제되고, 인슐린에 의한 포도당 흡수능이 감소함을 확인함
- Glut4 promoter에 있는 ChoRE에 ChREBP가 직접 결합하여 발현을 조절함
4. ChREBP 활성 조절인자 발굴 및 타겟유전자 발현 조절에 관여하는 기전 규명
- 포도당에 의해 유전자의 발현 및 활성이 조절되는 ChREBP가 과당과 dexamethasone에 의해 translocation이 증가됨
- Dexamethasone과 과당에 의한 ChREBP의 활성증가는 타겟유전자인 Glut5 유전자의 프로모터활성 증가를 극대화함

□ 연구개발결과의 중요성
1. 소장이 단순히 과당을 흡수하여 대사기관인 간으로 전달하는 기관이 아니라, 흡수된 과당을 포도당과 젖산으로 대사하는 기관으로 작용함을 밝힘
2. 과당의 소비증가에 의한 과민성대장증후군의 발병에 대한 기전 규명을 통해 ChREBP의 활성 조절이 질병의 치료 타겟이 될 수 있음을 제시함
3. 스테로이드 호르몬은 장의 분화 및 기능에 중요한 역할을 담당하고 있는데, 장기간 사용하게 되면 비만과 인슐린 저항성을 유발함. 장에서 밝힌 스테로이드 호르몬에 의한 ChREBP의 활성 조절 연구결과는 간에서 이들의 상호조절에 대한 연구의 필요성을 제기함

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 연구결과 I. ChREBP가 소장에서 과당 흡수 및 대사에 중요한 전사인자로 작용함을 규명. ChREBP KO쥐에 고과당 식이를 주게되면 설사를 동반하는 과민성 대장 증후군 증세가 나타나는데 이는 소장에서 과당 수송체의 발현이 증가하지 않아 흡수되지 않은 과당이 대장으로 이동한 결과임을 밝힘 ... 5
• 연구결과 II. 고과당식이에 의한 간에서 과당 흡수 및 대사유전자 발현 변화에서 ChREBP의 역할을 규명하고, 지방간증 유무를 결정함 ... 10
• 연구결과 III. 지방세포 분화 및 기능에 중요한 전사인자로서 ChREBP의 역할을 세포주, 동물모델을 이용하여 규명함 ... 14
• 연구결과 IV. ChREBP 활성 조절에 관여하는 인자 발굴 및 관련 기전 연구 및 타겟 유전자 발현에 관련된 기전 규명 ... 16
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 18
• 4. 연구성과 ... 18
• 대표적 연구실적 ... 22
• 끝페이지 ... 34