초록 ▼

□ 연구개요
비정상적인 유사분열기의 진행은 치명적인 이상 (암세포화 되거나 세포사멸 초래)을 유발하므로 이때 발생하는 손상에 대한 세포의 방어기전은 매우 중요함. 본 연구에서는 유사분열기 특이적으로 발생할 수 있는 DNA 손상에 의한 polyploidy 발생과정을 분석하고, 손상을 회복하기 위해 turn-on 되는 mitotic DNA damage checkpoint pathway를 밝히고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구에서 초기 유사분열기 DNA 손상의 회복 과정에서 ATM/Chk-PP2A pat

□ 연구개요
비정상적인 유사분열기의 진행은 치명적인 이상 (암세포화 되거나 세포사멸 초래)을 유발하므로 이때 발생하는 손상에 대한 세포의 방어기전은 매우 중요함. 본 연구에서는 유사분열기 특이적으로 발생할 수 있는 DNA 손상에 의한 polyploidy 발생과정을 분석하고, 손상을 회복하기 위해 turn-on 되는 mitotic DNA damage checkpoint pathway를 밝히고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구에서 초기 유사분열기 DNA 손상의 회복 과정에서 ATM/Chk-PP2A pathway에 의해, 유사분열기 특이적인 인산화효소 Polo-like kinase-1의 탈인산화가 유도되어 남은 유사분열기 과정이 skip됨. 그 결과 DNA 분열 없이 합성과정이 반복적으로 일어나 다배수체 발생할 수 있음. p53의 기능으로 다배수체 형성은 억제되지만, 회복 초기에 apoptosis가 유발된다는 것을 발견하였고, 유사분열기 DNA damage checkpoint 활성에 관한 새로운 mitotic slippage mechanism을 제시하였음. 본 연구결과를 통합하여 최근 Cell Cycle (2019)에 게재완료 하였음.
○ 유사분열기 DNA 손상반응에서 Plk1의 탈인산화와 ATM과 Chk1 연관성
• 유사분열기의 세포에서 DNA damage에 따라 ATM과 Chk1의 인산화에 의한 손상반응이 활성화됨을 밝힘.
• 유사분열기 DNA 손상반응 진행 동안 Cdc25C는 Chks에 의한 인산화되어 활성화 됨. 그로 인하여 Cdk1의 불활성화 인산화가 유발되어 효소활성이 저해됨. 따라서 Cdk1의 하위 인자인 Greatwall kinase 와 ENSA 또한 불활성화 되는 것을 밝힘.
○ 유사분열기 DNA 손상반응에서 Polo-like kinase-1의 탈인산화 signal pathway
• Plk1의 탈인산화는 매우 이례적인 조절기전으로 본 연구자는 PP2A이 Plk1의 T210의 탈인산화를 유발함을 보고한 바 있음.
• 유사분열기 DNA 손상 시 PP2A의 활성은 ATM과 Chk1을 매개하여 조절됨.
• Plk1의 탈인산화를 유발하는 상위조절인자들을 확인하고 Greatwall kinase의 연관성을 발견하였음.
• 심각한 유사분열기 DNA 손상 회복 노력이 진행되면서 Greatwall kinase 인산화는 감소, ENSA가 비활성화 되어 PP2A의 활성을 촉진하였음. 이를 토대로 일련의 새로운 유사분열기 DNA damage checkpoint에 대한 새로운 signaling pathway를 제시하였음.
○ 유사분열기 DNA 손상반응에 있어 PP2A B-regulatory subunit의 연관성
- siRNA, 과발현, protein-protein interaction, 세포학적 기법 등을 통해 PP2A의 어떠한 regulatory subunit이 이 반응에 관여하는지 밝힘.
- B55 (α, β, δ)와 B56 (α, β, γ)의 연관성을 검증한 결과 B55α와 B55δ regulatory unit로 이루어진 PP2A holo-enzyme이 유사분열기 DNA damage 반응에서 Plk1 의탈인산화를 유발한다는 것을 밝힘.

□ 연구개발결과의 중요성
▶ Cell cycle checkpoint 연구 분야에 있어 기존에 알려지지 않은 새로운 유사분열기 DNA damage checkpoint를 확립하여 종양 및 다양한 암 세포에서에서 관찰되는 비정상적인 염색체의 이상 (polyploidy 또는 aneuploidy)및 genome instability가 증가하는 원인과 이를 해결할 수 있는 가능성을 제시함.
▶ 유사분열기 특이적인 인산화효소 Polo-like kinase-1의 degradation 조절과는 차별화된 새로운 탈인산화 조절 기전을 확립하여 유사분열기 DNA 손상 반응에서 Plk1의 새로운 조절기전을 최초로 제시함.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 가. 유사분열기 DNA damage 반응에서의 세포수준 및 분자수준의 변화 ... 5
• 나. 유사분열기 DNA 손상반응에서 Plk1의 탈인산화와 ATM과 Chk1 연관성 ... 7
• 다. 유사분열기 DNA 손상반응에서 Plk1의 탈인산화와 PP2A 연관성 ... 8
• 라. 유사분열기 DNA 손상반응에 있어 PP2A B-regulatory subunit의 연관성 ... 9
• 마. Plk1의 새로운 조절기전에 관한 연구 : 신규 인산화 부위 S137의 기능 연구 ... 11
• 바. 유사분열기 DNA damage checkpoint 반응과 Plk1-S137 인산화와의 관계 ... 13
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 14
• 4. 참고문헌 ... 15
• 5. 연구성과 ... 17
• 대표적 연구실적 ... 18
• 끝페이지 ... 24