[보고서]궤양성 대장염 치료 물질인 AD-lico의 신규 적응증 개발 연구

조윤석

[국가R&D연구보고서] 궤양성 대장염 치료 물질인 AD-lico의 신규 적응증 개발 연구
Development of new indication for ulcerative colitis treatment agent AD-lico 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	한림제약(주)
연구책임자	조윤석
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2019-08
과제시작연도	2018
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO201900021996
과제고유번호	1711070360
사업명	바이오.의료기술개발(R&D)
DB 구축일자	2020-05-23
키워드	골관절염.미란성 위염.크론병.항염증.비스테로이드성 진통소염제.

초록 ▼

궤양성대장염을 대상으로 하는 임상 2상 진행 중인 천연물 소재 HL313 (AD-lico)의 신규 적응증 확보를 위한 연구를 수행한 결과, 염증 관련 신호 전달인 STAT3, ER
K/MAPK의 인산화를 저해하여 염증성 사이토카인의 분비가 억제 되고, 이에 따라 Th 세포 분화능을 조절하는 HL313의 신규 약리기전 연구를 통해 항산화 및 항염증 효능을 검증하였음.크론병, 골관절염, 위염 질환 동물모델을 이용한 HL313의 유효성 평가를 시행함. 유효성 평가 결과를 근거로 골관절염 치료를 위한 조성물 특허 출원 및 임상 2상

목차 Contents

표지 ... 1
제출문 ... 2
보고서 요약서 ... 3
요약문 ... 4
목차 ... 5
1. 연구개발과제의 개요 ... 6
1-1. 연구개발 대상의 국내·외 연구/기술 수준 및 시장현황 ... 11
1-2. 연구개발의 필요성 및 중요성 ... 20
1-3. 선행연구의 내용 및 결과 ... 25
2. 연구수행내용 및 성과 ... 33
2-1. 연구개발 내용 및 결과 ... 33
3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 82
3-1. 목표 ... 82
3-2. 목표 달성여부 ... 82
3-3. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) ... 83
4. 연구개발성과의 활용 계획 등 ... 84
4-1. 연구개발 결과의 활용방안 및 기대효과 ... 84
붙임1. 참고문헌 ... 86
끝페이지 ... 87

표/그림 (75)

표 염증성 장질환의 개요
표 Incidence rates (patients/105/year) of ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) in population surveys in Asian countries
표 염증성 장질환의 병태 생리
표 난치․만성 관절염 발병 현황
표 The IBD market is expected to undergo 4.7% growth during our forecast period from $3.5 billion in 2009 to $5.6 billion in 2019
표 염증성 장질환 치료제의 총 시장 규모 (Datamonitor 2013)
표 IBD 치료제 시장의 성장성 예측
표 주요 염증성 장질환 치료제 현황
표 국내 염증성 장질환 환자 유병률
표 국가별 연도별 류마티스관절염 환자 발생 건수
표 주요 7개국 류마티스관절염 시장 규모 추세
표 관절염 치료제 시장 규모 현황
표 연도별 관절염 치료 시장 규모
표 국내 염증성 장질환 치료제 개발 현황
표 류마티스관절염 치료제의 종류 및 현황
표 류마티스관절염 대상 치료제 임상시험 진행 현황
표 염증성 장질환 치료 가이드라인
표 염증성 장질환 치료제의 장․ 단점
표 크론병 진료 인원 및 총 진료비 현황 (2010년~2015년)
표 성별 및 연령별 크론병 진료인원 비율
표 20대 남성 진료비 증가 상위 10개 상병
표 현재 많이 사용되는 류마티스관절염 치료제의 종류 및 부작용
표 골관절염 치료제 현황 및 치료의 한계
표 3종의 감초 중 Licochalcone A에서 종 특이적 성분인 G.inflata 확인
표 HPLC 분석법을 이용한 Licochalcone A 성분 확인
표 산지에서 얻은 9종의 G.inflata 추출물 비교 분석
표 추출용매 조건 및 추출 방법의 확보
표 ESR을 이용한 AD-lico의 항산화 효과 평가 결과
표 H.pylori에 의하여 유도된 ROS 에 대한 AD-lico의 항산화작용의 DCF를 이용한 평가 (1.Normal AGS 2. H.pylori 감염 대조군 3. AD-lico 10ug/ml, 4. AD-lico Extract 10 ug/ml)
표 H. pylori 에 의하여 증가된 염증성 사이토카인 IL-6 증가에 대한 약물의 감소효과
표 AGS 세포주에 H.pylori 감염에 의하여 유도된 염증관련 인자들에 대한 방어효과
표 H. pylori에 의해 유도된 위 점막 세포의 변형에 대한 AD-lico의 용량 의존적 효과
표 EtOH-HCl에 의해 유도된 위점막 세포 손상에 대한 Ad-Lico의 용량 의존적 보호효과 (G2~G7 : AD-lico, G8: Stillen G9 ; Omeprazole)
표 EtOH-HCl에 의해 유도된 위 점막세포의 변형에 대한 AD-lico의 용량 의존적 효과
표 Water Immersion Restrain Stress (WIRS)에 의해 유도된 위점막세포 손상에 대한 AD-lico의 용량 의존적 보호효과 G1: 스트레스 대조군, G2: AD-lico 25mg/kg, G3: AD-lico 50mg/kg, G4: AD-lico 100 mg/kg
표 Raw cell 이용 처리 물질 농도별 세포 생존율 확인을 위한 MTS assay
표 DPPH assay를 이용한 AD-lico, 레바미피드, 스틸렌 항산화 효능 평가
표 Raw cell 이용 처리 물질 농도별 NO 생성량에 대한 억제효능 검증 (LPS (+) 대비 p-value score, *: p > 0.05, **: p > 0.01)
표 Real-time PCR을 통한 전 염증성 사이토카인 유전자 발현 분석 (LPS+ 대비 p-value score, *: p > 0.05, **: p > 0.01)
표 HL313 농도 별 염증성 사이토카인 분비량 분석 (ELISA assay) (LPS+대비 p-value score, *: p > 0.05, *: p > 0.01)
표 HL313 농도 별 염증 관련 및 신호전달 단백질 발현 확인 (Western blot assay)
표 FACS 및 ELISA 분석을 통한 Th 세포의 분화능 조절 평가 (A., C. Th1 분화 조건에서 IFN-γ 분비 세포 비율 및 분비량, B.,D.Th17분화 조건에서 IL-17 분비 세포 비율 및 분비량)
표 DNBS 유도를 통한 시험군 및 투여용량 설정
표 DNBS 유발 랫드 모델을 이용한 유효물질 처리 후 체중변화 확인
표 DNBS 유발 랫드 모델을 이용한 유효물질 처리 후 대장 무게·길이 비율 측정
표 DNBS 유발 랫드 모델에서 군별 대장 무게·길이 비율 평균 측정값
표 대장의 조직병리학적 실험 평균측정값 (Inflammation, Crypt damage, Ulceration, Edema, Fibrosis)
표 랫드 모델에서 조직병리학적 실험에 대한 시험물질 처리별 효능 비교
표 HCl-EtOH 유도 급성 위손상 SD rat 모델을 이용한 시험물질 군 별 투여량 설정
표 HCl-EtOH 유도 급성 위손상 SD rat 모델의 시험물질 처리 후 위 손상 면적 촬영 분석 결과
표 HCl-EtOH 유도 급성 위손상 SD rat 모델의 시험물질 처리 후 위 손상 면적 분석 결과
표 TRAP 염색을 통한 파골세포 분화능 평가
표 AR 및 HA 염색을 통한 조골세포 분화능 평가
표 MIA 유도 마우스 모델 군 설정 및 투여용량
표 Masson trichrome (MT) 염색을 이용한 윤활관절 손상 수치화 및 결과
표 시험물질 농도별 검경 소견에 따른 관절강 내 협착 유무 확인
표 MT 염색을 통한 군 별 윤활관절 손상등급 분석
표 Safranin-O-fast green 염색을 통한 군 별 glucosaminoglycan 분포
표 Safranin-O 염색을 통한 관절 내 proteoglycan 조직 손상 수치결과
표 Toluidine blue 염색을 윤활 관절의 입체적 변화 확인
표 Hematoxylin & eosin 염색을 통한 윤활관절막 염증 확인
표 Osteoclacin 면역조직화학을 통한 투여군 별 non-collagenouse protein (bone matrix) 분포
표 Osteocalcin 염색을 통한 bone matrix 손상정도 분석
표 Ostepontin 면역조직화학을 통한 군 별 osteoblast 분포
표 Osteopontin 염색을 통한 무릎관절 내 뼈 재형성 분석결과
표 CD68 면역조직화학을 통한 군 별 Macrophage-like synoviocyte 분포
표 투여군 별 신장 내 사구체 손상 관찰 결과
표 투여군 별 간 내 세포판 및 림프구 침윤 유무 관찰 결과
표 MIA 유도 SD 랫드 모델 군 설정 및 투여용량
표 골관절염 유도 SD 랫드 모델을 이용한 day별 체중부하 측정 분석 G1: Vehicle control, G2: Celecoxib 100 mg/kg/day, G3: HL313 25mg/kg/day, G4: HL313 50mg/kg/day, G5: HL313 100 mg/kg/day, G6: HL313 200 mg/kg/day (G1대비 p-value score, *: p > 0.05, **: p > 0.01, ***: p > 0.001)
표 무릎관절 대퇴골 및 경골부의 구조적 요소 측정을 위한 Micro CT 분석 항목
표 Micro CT를 이용한 대퇴골의 구조적 요소 항목별 측정 분석 G1: Vehicle control, G2: Celecoxib 100 mg/kg/day, G3: HL313 25mg/kg/day, G4: HL313 50mg/kg/day, G5: HL313 100 mg/kg/day, G6: HL313 200 mg/kg/day (G1대비 p-value score, *: p > 0.05, **: p > 0.01, ***: p > 0.001)
표 Micro CT를 이용한 경골부의 구조적 요소 항목별 측정 분석 G1: Vehicle control, G2: Celecoxib 100 mg/kg/day, G3: HL313 25mg/kg/day, G4: HL313 50mg/kg/day, G5: HL313 100 mg/kg/day, G6: HL313 200 mg/kg/day (G1대비 p-value score, *: p > 0.05, **: p > 0.01, ***: p > 0.001)
표 무릎관절의 변화를 관찰하기 위한 조직병리학적 검사 (H&E, Safranin-O, Toluidine blue 염색) G1: Vehicle control, G2: Celecoxib 100 mg/kg/day, G3: HL313 25mg/kg/day, G4: HL313 50 mg/kg/day, G5: HL313 100 mg/kg/day, G6: HL313 200 mg/kg/day
표 조직병리학적 변화에 따른 측정 (병변 수준에 따른 평가) G1: Vehicle control, G2: Celecoxib 100 mg/kg/day, G3: HL313 25mg/kg/day, G4: HL313 50 mg/kg/day, G5: HL313 100 mg/kg/day, G6: HL313 200 mg/kg/day (G1 대비 p-value score, *: p > 0.05, **: p > 0.01)

참고문헌 (25)

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