초록 ▼

연구개요
▶ MLL-TET1 융합유전자에 의해 골수 전구세포의 미분화가 발생하며 세포주기조절 인자인 Cyclin G2 (Ccng2) 유전자의 발현이 크게 증가함을 확인함.
▶ Ccng2 유전자의 발현 증가는 핵내에서 MLL-TET1-miRNA-9–Foxo3–Ccng2로 이어지는 경로로 진행된다는 사실을 확인함.
▶ Foxo3를 인산화하여 핵밖으로 내보냄으로써 전사조절인자 Foxo3를 불활성화시킬 수 있는 AKT가 있으나 Stat3와 함께 발현이 감소하여 제대로 된 역할을 하지 못하고 있음을 확인함.
▶ MLL-

연구개요
▶ MLL-TET1 융합유전자에 의해 골수 전구세포의 미분화가 발생하며 세포주기조절 인자인 Cyclin G2 (Ccng2) 유전자의 발현이 크게 증가함을 확인함.
▶ Ccng2 유전자의 발현 증가는 핵내에서 MLL-TET1-miRNA-9–Foxo3–Ccng2로 이어지는 경로로 진행된다는 사실을 확인함.
▶ Foxo3를 인산화하여 핵밖으로 내보냄으로써 전사조절인자 Foxo3를 불활성화시킬 수 있는 AKT가 있으나 Stat3와 함께 발현이 감소하여 제대로 된 역할을 하지 못하고 있음을 확인함.
▶ MLL-TET1의 발현과 Ccng2 shRNA를 통한 Ccng2 유전자의 발현 억제 실험에서 AKT, p-AKT, Stat3, p-Stat3가 증가한다는 점에서 Ccng2–Stat3–AKT로 이어지는 유전자 조절 경로가 있다고 생각됨.
▶ MLL-TET1 융합유전자에 의해 시작되는 miRNA-9–Foxo3–Ccng2–Stat3–AKT로 이어지는 경로에 대한 발병 기전의 검증이 필요하며 이를 기반으로 하여 MLL-TET1 맞춤형 치료 약물을 선별하고자 함.

연구 목표대비 연구결과
▶ MLL-TET1을 가지는 골수 전구세포에서 miRNA-9의 조절 기작 및 Foxo3의 억제효과 확인
- MLL-TET1과 miR-9, Foxo3, Ccng2간의 연관성을 Promoter assay와 생물정보학적인 방법으로 충실히 밝혀냄
- MLL-TET1과 Foxo3의 억제에 의한 영향을 형태 및 표현형으로 확인함.
▶ MLL-TET1 유래의 골수 전구세포에서의 Ccng2와 PML의 상호 작용 확인
- MLL-TET1과 Ccng2의 억제에 의해 분화 조절인자인 Cebpa의 발현이 크게 증가함을 확인함.
- Ccng2의 단백질 발현에 따른 Foxo3a, phospho-AKT, AKT 간의 관련성을 확인함.
▶ PML 및 Ccng2에 따른 Stat3, p-Stat3, AKT, p-AKT의 상호 작용 및 변화 양상 확인
- CRISPR-Cas9을 이용하여 Ccng2 knockout cell line을 제작함.
- 제작된 Ccng2 knockout cell에서 AKT, Foxo3, Stat3의 발현이 영향을 받음을 확인함.
▶ Stat3 activator drug의 MLL-TET1 유형 백혈병 맞춤형 치료제로써의 가능성 확인
- MLL-TET1에 의해 골수전구세포의 MAPK pathway와 관련된 단백질의 발현이 감소됨을 확인함.
- Ccng2 knockout에서 Stat3의 발현이 감소함에 따라 Stat3 inhibitor drug으로 연구의 방향을 바꾸어 진행함.

연구개발결과의 중요성
▶ 백혈병 발병 조절 전사인자들을 통합적으로 분석하여 지금껏 밝히지 못한 조혈과정의 조절작용 및 백혈병 발병 메커니즘을 새롭게 이해하게 하는 획기적인 단서를 제공함.
▶ 검증된 새로운 AML 발병 메커니즘과 관계된 유전자와 발현을 억제할 수 있는 핵심분자를 발굴한다면 새로운 백혈병 치료제로서 개발이 가능
▶ MLL-TET1 유래의 급성 골수성 백혈병에서 Stat3의 치료 타겟으로써의 가능성 확인
▶ 급성 골수성 백혈병 조기진단과 작용점을 이용한 치료제 개발로 인한 사회비용 절감

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 가. 연구의 필요성 ... 3
• 나. 연구의 가설 및 최종목표 ... 4
• 다. 연구범위 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 가. 1차년도 (2016) ... 4
• 나. 2차년도 (2017) ... 9
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 12
• 5. 연구성과 ... 13
• 대표적 연구실적 ... 13
• 끝페이지 ... 16