초록 ▼

□ 연구개요
시냅스 발생 및 가소성 조절의 주요 기능을 담당하는 NMDA 수용체의 경우, 흥분성 시냅스후 전류로 확인되는 synaptic receptors에 비해, extrasynaptic NMDA 수용체의 기능은 잘 확인되지 않았다. 이는 많은 부분 extrasynaptic NMDA 수용체의 생리활성을 정확히 측정하기 어렵다는 점에 기인한다. 실제 그간의 연구에서 extrasynaptic NMDA 수용체의 생리활성 지표로 기록되어온 지속형 NMDA 전류 (I_NMDA)는, 대뇌절편을 중심으로 in vitro

□ 연구개요
시냅스 발생 및 가소성 조절의 주요 기능을 담당하는 NMDA 수용체의 경우, 흥분성 시냅스후 전류로 확인되는 synaptic receptors에 비해, extrasynaptic NMDA 수용체의 기능은 잘 확인되지 않았다. 이는 많은 부분 extrasynaptic NMDA 수용체의 생리활성을 정확히 측정하기 어렵다는 점에 기인한다. 실제 그간의 연구에서 extrasynaptic NMDA 수용체의 생리활성 지표로 기록되어온 지속형 NMDA 전류 (I_NMDA)는, 대뇌절편을 중심으로 in vitro (생리범위이하의 낮은 Mg²⁺ 농도나 운반체 억제등을 통한 조직액 중 glutamate 농도의 인위적 증가)에서 확인되었다. 본 연구에서는 생리적 glutamate 및 Mg²⁺ 농도의 안정막 전위) 조건에서 활성화되는 I_NMDA의 생리활성을 확인하고, extrasynaptic NMDA 수용체의 임상적 응용 가능성을 확인하였다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구에서는 지속형 NMDA 전류 (I_NMDA)의 in vivo 생리활성 및 임상적 응용 가능성을 확인하고자 다음의 질문에 답하였다.
- 1) 시각교차위핵 신경내분비 세포의 삼투자극은 I_NMDA의 in vivo 생리활성을 유도하는가?
● 음수를 통한 7일 salt loading 삼투자극 동물모델의 시삭상핵 신경내분비 세포에서 NR2D subunit이 매개하는 I_NMDA 발생을 확인하였으며,
● NR2D subunit를 포함한 extrasynaptic NMDA 수용체의 세포특이적인 활성증가가 Mg²⁺-저항성 I_NMDA 발생의 주요 세포기작임을 확인하였다.
- 2) I_NMDA의 in vivo 생리활성은 시상하부 특이적인가?
● Kainate가 유도하는 뇌전증 동물의 해마에서 NR2B 인산화를 통한 신경전달물질의 증가를 확인하였으며
● MPTP를 이용한 파킨슨씨병 모델의 도파민 신경세포에서 Mg²⁺-저항성 I_NMDA 발생을 확인하였다.
- 3) Extrasynaptic NMDA수용체/I_NMDA의 in vivo 기능적 의의는 무엇인가.?
● 삼투자극 동물모델의 시삭상핵 신경내분비 세포에서 NR2D subunit이 매개하는 I_NMDA 발생은 호르몬 분비를 조절하는 신경세포 활성 증가에 기여하며,
● MPTP를 이용한 파킨슨씨병 모델에서 extrasynaptic NMDA수용체 억제는 도파민 신경세포사멸을 억제하며, 운동기능이상을 개선할 수 있음을 확인하였다.

□ 연구개발결과의 중요성
퇴행성 신경질환 치료 전략 개발의 새로운 표적으로 extrasynaptic NMDA 수용체에 대한 관심이 증가하고 있음에도 불구하고, 이 수용체의 구성이나 생리적 기능은 아직 잘 확인되지 않았다.
● 본 연구의 성과는 성숙한 신경세포에서 그 발현이 감소되는 NR2D를 대상으로 생리적 자극에 의한 extrasynaptic NMDA 수용체의 기능적 재소환 모델 및 그 세포기작을 제시하였다.
● Extrasynaptic NMDA 수용체의 구성/기능적 다양성과 함께 신경핵 특이적인 국소 glutamate 농도조절 기작이 선택적 신경세포 사멸의 원인이 되는 모델을 제시하였다.
결과적으로 본 연구의 결과는 기억 및 학습 장애, 운동장애를 포함한 퇴행성 신경질환에서 NR2D-I_NMDA가 매개하는 gliotransmission을 표적으로 하는 새로운 개념의 치료전략 수립의 전형을 제시하였다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1) in vivo 생리활성을 담보하는 INMDA 존재 확인 ... 5
• 2) Kainate에 의한 뇌전증 동물 해마에서 NR2B 활성 ... 6
• 3) MPTP유도 Parkinson병 모델 동물의 도파민 신경세포에서 INMDA의 역할 ... 7
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 12