초록 ▼

연구개요
■ 연구 배경: 기도점막에서 mucin의 과다생산은 천식과 만성폐쇄성폐질환 등의 만성기도염증 질환의 병태⦁생리의 주요 특징으로 기도를 폐색시키는 주원인이다.
S100A8, S100A9, S100A12와 (extracellular)ATP는 damage-associated molecular patterns (DAMPs)로서 신규염증매개분자이다. 선천성 면역의 핵심 구성원인 inflammasome의 연구가 macrophages에서 이루어졌고 기도상피세포가 관여하는 면역성에 대해서는 알려진 바 없다. 본연구의 선행연구로

연구개요
■ 연구 배경: 기도점막에서 mucin의 과다생산은 천식과 만성폐쇄성폐질환 등의 만성기도염증 질환의 병태⦁생리의 주요 특징으로 기도를 폐색시키는 주원인이다.
S100A8, S100A9, S100A12와 (extracellular)ATP는 damage-associated molecular patterns (DAMPs)로서 신규염증매개분자이다. 선천성 면역의 핵심 구성원인 inflammasome의 연구가 macrophages에서 이루어졌고 기도상피세포가 관여하는 면역성에 대해서는 알려진 바 없다. 본연구의 선행연구로서 이들 S100 proteins이 기도상피세포를 자극하여 NF-κB pathway의 활성화를 통해서 MUC5AC을 유도함을 동정한 바 있는데 이 과정에서 NLRP3 inflammasome의 활성화가 관여할 것으로 가설을 세우고 관련 메커니즘을 규명하는 것이 본 연구과제의 출발점이었음. 또한 연구가 진행되면서 gut microbiota 산물인 short chain fatty acids (SCFAs)에 의해 MUC5AC 발현이 조절된다는 사실을 동정하여 이를 보고하고자 하였다.
■ 목적: ① S100 proteins가 기도상피세포의 MUC5AC 생산에 NLRP3 inflammasome의 관여 메커니즘, ② NLRP3 inflammasome activator인 ATP가 S100의 phenotype을 증폭하는 adjuvant로서 작용, ③ 장내세균총 (gut microbiota)의 발효산물인 SCFAs에 의해서 MUC5AC 생성에 미치는 영향과 그 기전 규명.

연구 목표대비 연구결과
①+② S100 proteins가 기도상피세포의 MUC5AC생산에 NLRP3 inflammasome의 관여 메커니즘과 ATP의 adjuvant로서의 역할
- S100 proteins의 자극시 NLRP3 protein의 생성 유도.
- NLRP3 siRNA 주입시 MUC5AC+ cells, caspase-1 활성, IL-1β 분비 감소.
- ATP는 자체적으로 NLRP3 합성, active caspase-1 증대, IL-1β 분비를 동반한 MUC5AC 생성 유도하나 S100 proteins의 효과를 증폭하지는 못하고 첨가적인 효과만 지님. 따라서 ATP는 adjuvant 효과는 제한적임.
- ATP + S100 proteins으로 자극시 위에서 언급한 모든 phenotypes이 증가함.
- NF-κB, caspase-1, inflammasome assembly에 대한 inhibitors를 사용하여 S100 proteins 및 ATP는 개별적으로 NLRP3 inflammasome을 활성화하는데 있어 priming step과 effector steps을 모두 활성화함을 증명.
- ATP의 receptor인 P2X7의 두 종의 inhibitors를 사용하여 S100 proteins은 ATP 생산을 통해서 NLRP3 inflammasome를 활성화함을 증명함.
③ 장내세균총 (gut microbiota)의 발효산물인 SCFAs에 의해서 MUC5AC 생성에 미치는 영향과 그 기전 규명
- SCFAs는 EGF, S100 proteins, ATP, LPS에 의한 MUC5AC 생성 유도의 억제
- 그 기전으로서 EGFR signaling과 histone deacetylase 억제와는 관련이 없으며 MUC5AC 전사 후 과정을 억제할 것으로 추정함.
④ 연구결과물: SCI급 (BBRC) 논문 1편, 학회발표 2건

연구개발결과의 중요성
두 개의 핵심 결과는 기도상피세포에서 S100 proteins이 뮤신생산을 유도하는데 있어 NLRP3 inflammasome을 활성화한다는 것과 ATP 단독으로 NF-κB와 NLRP3 inflammasome 활성화를 통해서 MUC5AC를 생산한다는 것이다. 특히 ATP는 염증 상황에서 기도에 존재하므로 기도염증의 치료표적이 될 수 있음을 시사한다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1연구결과 요약문 ... 2목차 ... 31. 연구개발과제의 개요 ... 42. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5 (1) ATP 및 S100A12에 의한 MUC5AC 생성 유도시 NLRP3의 역할 ... 5 (2) Short chain fatty acids (SCFAs)에 의한 ... 103. 연구개발결과의 중요성 ... 144. 참고문헌 ... 155. 연구성과 ... 16대표적 연구실적 ... 17끝페이지 ... 21