초록 ▼

연구개요
· PIM kinase는 세포의 생존에 매우 중요한 효소로서, 다양한 연구결과 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수암, 비소세포성 폐암 등 다양한 암과의 연관성이 밝혀지고 있음.
· 본 연구에서는 천연물의 골격을 기반으로하여 고가치 화합물 라이브러리를 구축하고 이를 이용하여 신규한 구조의 PIM 키나제 저해기전의 항암활성 물질을 도출하고 이의 구조-활성 관계를 규명하고자 하며, 최종적으로는 도출된 화합물의 새로운 항암제로서의 가능성을 제시하고자 한다.

연구 목표대비 연구결과
1. PIM kinase

연구개요
· PIM kinase는 세포의 생존에 매우 중요한 효소로서, 다양한 연구결과 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수암, 비소세포성 폐암 등 다양한 암과의 연관성이 밝혀지고 있음.
· 본 연구에서는 천연물의 골격을 기반으로하여 고가치 화합물 라이브러리를 구축하고 이를 이용하여 신규한 구조의 PIM 키나제 저해기전의 항암활성 물질을 도출하고 이의 구조-활성 관계를 규명하고자 하며, 최종적으로는 도출된 화합물의 새로운 항암제로서의 가능성을 제시하고자 한다.

연구 목표대비 연구결과
1. PIM kinase 저해활성을 갖는 aryl naphthalene lactone의 유도체 설계, 합성 및 kinase 억제 효능 평가
· in vivo xenograft모델에서 항암활성이 뛰어난 daurinol을 kinase panel assay를 통한 표적단백질이 PIM임을 규명함
· Daurinol과 PIM kinase와의 결합양상 분석을 통하여 새로운 유도체의 설계 및 합성을 수행하여 저해활성이 우수한 물질을 도출함
2. Arylnaphthalene lactone의 생동등체인 quinolinolactone의 일반적인 합성법 확립 및 유도체 합성, 효능평가
· 2-Quinolinolactone의 효과적 합성법을 개발하였으며 이를 활용하여 유도체의 설계 및 합성을 수행하였으며, 항암활성 평가를 통하여 구조-활성 상관관계 규명
3. 2-Arylquinoline 기반의 새로운 PIM kinase 저해제 설계, 합성 및 효능 평가
· 보다 우수한 PIM kinase 저해제의 발굴을 위하여 2-arylquinoline 계 화합물을 설계, 합성 및 PIM kinase 저해 활성을 평가하여 구조-활성 상관 관계를 확립함.
4. 4-Quinolone chemical library 구축을 위한 새로운 합성법 확립 및 유도체 합성
· 생리활성을 갖는 chemical libraru확장을 위해서 다양한 유도체의 합성에 적용할 수 있는 4-quinolone을 핵심골격으로 하는 새로운 합성법을 확립함.
· 이를 활용하여 다양한 치환기가 도입된 새로운 chemical library를 합성함.
· 합성된 화합물은 면역억제 효능을 평가하여 일부 구조-활성 상관관계를 확립하였으며, 가능성 있는 유효물질을 도출함.

연구개발결과의 중요성
· Pim kinases의 핵심적인 downstream effectors 로서는 ABL (ableson), JAK2(janus kinase 2), and Flt-3 (FMS related tyrosine kinase 1) oncogenes 등이 있으며, Pim kinases는 이러한 effector 들이 암을 발생시키는데 핵심적인 역할을 함.
· 본 연구를 통하여 daurinol에 기반한 새로운 구조의 PIM kinase 저해제를 도출하였는데, daurinol이 이미 in vivo에서 좋은 활성을 나타낸 바, 도출된 활성물질은 신규한 PIM kinase 개발에 활용될 수 있음.
· 또한, 지식기반 설계를 통해서 도출될 2-arylquinolone 계 물질은 천연물 유도체 이상의 PIM kinase 저해 효능을 보인바, 본 연구를 통해서 밝혀진 효능물질의 구조-활성관계 결고는 새로운 신약개발 연구에 활용될 수 있을 것으로 사료됨.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1) PIM kinase 저해활성을 갖는 aryl naphthalene lactone의 유도체 설계, 합성 및 kinase 억제 효능 평가 ... 4
• 2) Arylnaphthalene lactone의 4-aza-biostere인 quinolinolactone의 chemical library 구축 및 활성 평가 ... 7
• 3) 4-Aryl-2-quinolone-3-carboxylate의 설계, 신규 합성법 개발 및 focused library 구축 ... 9
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 13
• 5. 연구성과 ... 14
• 끝페이지 ... 15