초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 류마티스 관절염 질환 치료에서 관절염 주요 면역세포(Th17 세포) 내 형질 전환성장인자베타 (TGF-β) 신호전달 (Smads)-STAT 신호전달 네트워크를 통한 생물학적 제제 저항성 부작용의 분자학적 원인 기전 규명과 그에 따른 대안적 치료 방안 및 시스템 구축하는데 최종적인 목표가 있으며, 다음과 같은 세부목표를 세움
1. TGF-β 1, 3 동종형에 의한 병원성, 비병원성 Th17 세포의 동정과 세포 분화, 활성, 기능에서의 분자적 조절기전 규명과, 류마티스 관절염에서 병원성·비병원성 Th1

□ 연구개요
본 연구는 류마티스 관절염 질환 치료에서 관절염 주요 면역세포(Th17 세포) 내 형질 전환성장인자베타 (TGF-β) 신호전달 (Smads)-STAT 신호전달 네트워크를 통한 생물학적 제제 저항성 부작용의 분자학적 원인 기전 규명과 그에 따른 대안적 치료 방안 및 시스템 구축하는데 최종적인 목표가 있으며, 다음과 같은 세부목표를 세움
1. TGF-β 1, 3 동종형에 의한 병원성, 비병원성 Th17 세포의 동정과 세포 분화, 활성, 기능에서의 분자적 조절기전 규명과, 류마티스 관절염에서 병원성·비병원성 Th17의 염증 유도 IL-17 사이토카인 조절을 통한 관절염 억제조절 치료방안 발굴.
2. 지속적인 gp130 활성발현 형질전환 마우스, Smad2 연결부위 세린 255 잔기 인산화 활성발현 형질전환 마우스, Smad3 결손 마우스를 이용한 류마티스 관절염 치료 주요생물학적 제제 저항성 모델 유도 및 확립, 그에 따른 생리학적, 분자학적 생물학적 제제 내성기전 연구.
3. 국내·외 공동협력연구를 통한 류마티스 관절염 생물학적 제제 저항성 환자의 샘플을 이용한 내성 요인 동정, 마우스모델 연구 결과와 비교, 분석을 토대로 내성 극복에 관한 대안적 치료 연구.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. TGF-β 1, 3 동종형(isotype)에 따른 병원성 또는 비병원성 Th17 세포의 분화, 동정 및 염증 유발 기능 활성에 TGF-β 1과 3 사이에 병원성과 비병원성의 특성 차이는 없었으며, 참고 문헌 보고와는 달리 TGF-β1이 상대적으로 병원성 염증 유발 Th17의 분화, 기능 활성 증가 (염증유발 사이토카인 분비 등) 세포로 확인되었음.
2. 병인성인 관절염 Th17 분화에서 낮은 농도의 TGF-β는 SMAD3, SMAD4 복합체가 STAT3의 기능 활성억제 분자인 SOCS3, SHP1, SHP2 유전자의 전사를 직접적으로 유도하여 Th17 분화에 중요한 STAT3의 활성(인산화)을 억제함
3. STAT3는 연결부위 세린255잔기가 인산화된 SMAD2와 SMADs 기능 활성 억제 조절자인 SnoN과 복합체를 이루어 SMAD3 유전자 전사부위에 결합하여 유전자 발현을 직접적으로 억제하여 관절염(병인성) Th17 분화를 지속적으로 유도함.
4. 류마티스 관절염 환자 생물학적제제 치료제 효과 저해 및 증진에 따른 환자 혈액 세포 내 SMAD3, SMAD4, STAT3의 발현과 SMAD3/STAT3, SMAD4/STAT3 비율을 통한 환자에게 맞는 적절한 치료제 동정.

□ 연구개발결과의 중요성
류마티스 관절염 주요 병인세포 중 관절염 Th17 세포의 분화 및 기능 발달, 활성에서 TGF-β/SMAD3/4 신호전달과 IL-6/STAT3 신호전달은 상호적으로 억제 조절 및 견제를 통하여 Th17 분화를 억제, 유도하는 결과를 in vitro 실험, 콜라겐유도 류마티스 관절염 마우스모델, 류마티스 관절염 생물학적제제 사용 환자의 혈액 세포를 통해 그 기전을 확인하였음. 이를 바탕으로 생물학적제제 치료 효과 저해에도 이들 분자 (SMAD3, SMAD4, STAT3)의 발현 유무, 양과 SMAD3/STAT3 또는 SMAD4/STAT3의 발현 비율 범위에 따라 환자에게 맞는 적절한 치료제 동정 및 치료제 사용 부작용(치료제 무효)을 줄일 수 있는 방안에 기초적인 자료를 제시 할 수 있을 것이라 판단됨. 또한 STAT3의 활성을 억제할 수 있는 SMAD3/SMAD4의 조절기전을 통해 관절염 Th17 세포의 분화 및 활성 저해 연구 및 세포특이적, 분자 특이적 치료 타겟 동정 및 개발에 기초적인 자료를 제시 할 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 5
• 1. In Vitro, In Vivo 상에서 병원성, 비병원성 Th17 분화, 기능 활성에서 TGF-β 1, 3 동종형 사이토카인의 역할 및 기능 차이 ... 5
• 2. 류마티스 관절염 마우스모델인 콜라겐유도 관절염 모델에서 SMAD3와 SMAD4의 역할 ... 6
• 3. STAT3의 활성(인산화)을 억제시킴으로 Th17 세포의 분화를 억제하는 SMAD3, SMAD4 ... 6
• 4. STAT3 활성(인산화) 억제 유전자 SOCS3, SHP1 및 SHP2의 발현 유도를 통한 SMAD3와 SMAD4의 Th17 분화 억제 조절기전 ... 6
• 5. CHIP-seq 분석을 통한 SMAD3, SMAD4의 조절유전자 ... 7
• 6. 콜라겐유도 관절염 모델에서 SMAD3, SMAD4에 의한 STAT3 활성 억제 유전자 조절 ... 7
• 7. IL-6 농도에 따른 Th17 분화와 SMAD3, SMAD4의 발현 조절 ... 8
• 8. 생물학적제제 치료효과 유무에 따른 SMAD3,SMAD4와 STAT3의 발현 관계 ... 8
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 10
• 4. 참고문헌 ... 10
• 5. 연구성과 ... 11
• 끝페이지 ... 15