초록 ▼

연구개요
알츠하이머성 치매(alzheimer’s disease; AD)은 기억력을 포함한 인지기능의 감퇴가 비가역적으로 진행되는 퇴행성 뇌질환으로써, 전체 치매 중에서 약 75%를 차지하고 있음. 현재까지 근본적인 원인치료가 가능한 약물이 없는 실정임. BACE1은 AD의 원인이 되는 Aβ의 생성을 담당하는 단백질분해 효소중 하나임. BACE1 억제제 개발의 문제는 BACE1의 기질인식 active pocket이 상대적으로 거대하여 BBB를 통과하지 못하는 경우가 많음. BACE1 억제제의 개발은 여러 한계를 가지고 있기 때문

연구개요
알츠하이머성 치매(alzheimer’s disease; AD)은 기억력을 포함한 인지기능의 감퇴가 비가역적으로 진행되는 퇴행성 뇌질환으로써, 전체 치매 중에서 약 75%를 차지하고 있음. 현재까지 근본적인 원인치료가 가능한 약물이 없는 실정임. BACE1은 AD의 원인이 되는 Aβ의 생성을 담당하는 단백질분해 효소중 하나임. BACE1 억제제 개발의 문제는 BACE1의 기질인식 active pocket이 상대적으로 거대하여 BBB를 통과하지 못하는 경우가 많음. BACE1 억제제의 개발은 여러 한계를 가지고 있기 때문에, 새로운 접근 방법이 요구됨. 본 연구진은 BACE1의 발현을 억제하거나 BACE1 mRNA 또는 단백질의 반감기를 감소시키는 방법에 접근하여 연구를 진행하고자함.

연구 목표대비 연구결과
• ATF3, NRF2, BACE1 promoter 간의 상호작용에 의한 분자 조절기전 규명함
• NRF2KO, ATF3KO, NRF2KO/ATF3KO AD 동물 모델 구축을 통한 기능 및 분자기전 규명함
• BACE1 promoter edited AD 동물모델 및 인간 신경세포주 구축을 통한 조절기전 규명함
• BACE1 promoter region에 대한 후성유전학적 조절연구를 통한 AD pathogenesis 관련성 제시함
• 다양한 epigenetic factor들의 AD 연계성 연구 및 이들의 BACE1 promoter 활성에 대한 영향 규명함
• BACE1 antisense long non-coding RNA (BACE1-AS)의 promoter 조절 분자기전 규명, AD pathogenesis 관련성 연구함
• BACE1 promoter 억제약물들의 작용기전, AD pathogenesis, 인지기능조절 효능검증 연구함
• BACE1 promoter 억제 약물들의 조절부위 분석 및 Molecular targets 규명 연구함
• BACE1 promoter 억제 약물의 최적화 연구 및 신규 AD 치료 타겟 연구함

연구개발결과의 중요성
• AD는 효과적인 치료제가 없는 상황에서 전 세계적으로 발병률이 기하급수적으로 늘어나고 있는 실정이여서 치료제 개발이 시급한 상황.
• AD에서 Aβ 생성을 줄이는 것은 가장 큰 치료 목적임. Aβ 생성에는 BACE1이 크게 관여하고 있고, BACE1의 발현을 줄이는 것이 치료의 타겟임.
• 정상인에게서 BACE1의 발현은 매우 낮게 존재하지만 AD 환자에서는 BACE1 발현이 비정상적으로 증가해있음.
• 약물로써 BACE1 inhibitor 들은 BBB를 통과하지 못한다는 가장 큰 약점을 가지고 있고 BACE1의 substrate가 60여가지나 알려져 있기 때문에 inhibitor에 대한 부작용은 불가피해보임.
• 비정상적으로 올라가 있는 BACE1 발현을 줄이는 연구가 AD 치료의 새로운 방향을 제시해 줄것을 예상됨.

(출처 : 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 3
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 7
• 1. BACE1 전사 억제유전자 (transcriptional repressors) pathway 분자기전 규명 ... 7
• 2. BACE1의 후성유전학적 조절 분자기전 연구 ... 12
• 3. BACE1 expression 조절물질의 작용기전 및 AD 치료 효능 검증 연구 ... 15
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 18
• 4. 참고문헌 ... 19
• 5. 연구성과 ... 19
• 대표적 연구실적 ... 20
• 끝페이지 ... 35