초록 ▼

유전자 전사 및 전사 후 수준에서의 표적화를 통해 질환 특이적으로 유전자 발현을 유도, 제어 및 자가 조절할 수 있는 기술을 개발, 질환모델에서의 유효성 검증 및 최적화하여 전임상, 임상연구에 적용 가능한 난치성 질환에 대한 유전자치료제 신약 후보물질을 도출함.

(1) 1단계 (2012-2015)
▶ 당뇨병을 모델로 유전자 소멸과 면역반응이 거의 없으며 세포내 조직에 특이적으로 표적하여 (transcriptional targeting) 장기간 치료유전자 발현을 자가 조절할 수 있는 벡터 시스템을 개발함.
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유전자 전사 및 전사 후 수준에서의 표적화를 통해 질환 특이적으로 유전자 발현을 유도, 제어 및 자가 조절할 수 있는 기술을 개발, 질환모델에서의 유효성 검증 및 최적화하여 전임상, 임상연구에 적용 가능한 난치성 질환에 대한 유전자치료제 신약 후보물질을 도출함.

(1) 1단계 (2012-2015)
▶ 당뇨병을 모델로 유전자 소멸과 면역반응이 거의 없으며 세포내 조직에 특이적으로 표적하여 (transcriptional targeting) 장기간 치료유전자 발현을 자가 조절할 수 있는 벡터 시스템을 개발함.
▶ 종양 및 C형 간염 바이러스에 의한 감염성 질환을 모델로 하여, 질환 특이적 RNA를 표적으로 하여 그 발현을 제어하면서 동시에 치료용 RNA로의 치환을 유도함으로써 치료 유전자의 발현을 질환 특이적으로 유도 및 자가 조절할 수 있는 multi-module trans-splicing ribozyme을 개발함.
▶ C형 간염 바이러스에 의한 감염성 질환을 모델로 하여, 질환 특이적 단백질을 표적으로 하여 그 기능을 제어하면서 표적 단백질이 존재할 때만 antimir 등 치료용 RNA 기능을 유도 및 자가 조절할 수 있는 aptamer-controlled ribozyme을 개발함.

(2) 2단계 (2015-2017)
--> 2단계에선 1단계로부터 개발된 다양한 기술 중에서 가장 실용화 가능성이 높고 효과적이며 독창적인 기술에 집중 투자하여 유효성 검증 및 최적화 연구를 수행, 유전자치료제 후보물질을 도출함
▶ multimodule trans-splicing (T/S) ribozyme 바이러스 벡터의 항암 유전자 치료제로서 암동물모델에서 유효성을 검증하고 최적화함. 또한 4세부과제와의 공동연구를 통하여 multi-module T/S ribozyme과 방사선 병용 치료를 통해 기존 암치료제들보다 더욱 효과적인 암치료 방법을 개발함.
▶ CTLA4 표적 CAR 탑재 trans-splicing (T/S) ribozyme 바이러스 벡터의 항암 유전자 전달체로서 암동물모델에서 유효성을 검증하고 최적화함
▶ aptamer-controlled ribozyme의 항 C형 간염 바이러스 제제로서 질환동물모델에서 유효성을 검증하고 최적화함.

(출처 : 보고서 요약서 3p)

Abstract ▼

□ Purpose & Contents
The final goal of this project is to develop effective and safe gene therapeutic candidate products against human incurable diseases which can be applied in pre-clinic and clinical studies, based on transcriptional/post-transcriptional targeting technology. To this end, we va

□ Purpose & Contents
The final goal of this project is to develop effective and safe gene therapeutic candidate products against human incurable diseases which can be applied in pre-clinic and clinical studies, based on transcriptional/post-transcriptional targeting technology. To this end, we validated and optimized its efficacy and safety in clinically relevant animal models.
(1) Stage 1
▶ To develop tissue-specific, stable, nonimmunogenic, and self-regulated promoter vector system for diabetes therapy
▶ To develop multi-module trans-splicing (T/S) ribozyme vector system targeting disease-specific RNA to specifically induce and self-regulate gene expression and aptamer-controlled ribozyme vector system targeting disease-specific protein to specifically induce and self-regulate therapeutic RNA function for anti-cancer and anti-HCV therapy
(2) Stage 2
--> In stage 2, the most practically available, effective, and original technologies were focused among transcriptional/post-transcriptional targeting technologies developed in the first stage, and thereby effective and safe gene therapeutic candidate products were developed which can be applied in pre-clinic and clinic studies through the efficacy and safety analyses and optimization in clinically relevant animal models.
▶ To validate effectiveness of and optimize multi-module T/S ribozyme viral vector in animal models as anti-cancer gene therapeutic agent and to validate anti-cancer efficacy of combined therapeutics of multi-module T/S ribozyme with radiation through collaboration with No.4 project team
▶ To validate efficacy of and optimize CTLA4-targeting T/S ribozyme as anti-cancer gene delivery system in animal model
▶ To validate efficacy of and optimize aptamer-controlled ribozyme as ani-HCV gene therapeutic agent in animal model

□ Results
◦ We developed new gene therapeutic candidate products against human incurable diseases through validation and optimization of multi-module T/S ribozyme viral vector as anti-cancer agent, CTLA4-targeting T/S ribozyme as anti-cancer gene delivery agent, and aptamer-controlled ribozyme viral vector as anti-HCV agent.
◦ 14 SCI articles (7 articles > IF 4.5), 13 domestic patent applied, 5 domestic patent register, 7 international patent applied, 1 US patent register(anti-HCV aptamer-controlled ribozyme), 1 technic transfer to domestic company ('cancer-specific T/S ribozyme' to Rznomics Inc.), 1 commercialization(start-up company developing cancer gene therapeutic agent based on cancer-specific T/S ribozyme established by director of this project)

□ Expected Contribution
▶ Based on ene transcriptional and post-transcriptional self-regulating targeted gene therapy technologies developed during stage 1 and anti-cancer multi-module T/S ribozyme, anti-cancer CTLA4-targeting and CAR-delivering T/S ribozyme, and anti-HCV aptamer-controlled ribozyme vectors validated and optimized during stage 2, final effective and safe gene therapeutic candidates which will be applied in pre-clinic and clinic studies will be developed.
▶ Pre-clinical/clinical studies and commercialization will be prepared through company established by director of this project, technology transfer to other companies, and collaboration with other parties, based on R&D results studied during stage 1 and 2.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• CONTENTS ... 6
• 목차 ... 7
• 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 제1절 연구개발의 개요 ... 8
• 제2절 연구개발의 필요성 ... 8
• 제3절 연구개발 범위 ... 18
• 제2장. 국내외 기술 개발 현황 ... 20
• 제1절 세계적 수준 ... 20
• 제2절 국내수준 ... 20
• 제3절 국내외 연구현황 ... 20
• 제3장. 연구 수행 내용 및 성과 ... 21
• 제1절 인슐린 자가 발현 조절이 용이한 간 특이 프로모터 벡터에 의한 인슐린 활성 확인 ... 21
• 제2절 Anti-cancer Multi-module trans-splicing ribozyme ... 40
• 제3절 CTLA4 표적 Multi-module trans-splicing ribozyme ... 97
• 제4절 HCV RNA 인지 ribozyme 벡터 제작 및 HCV 증식억제 관찰 ... 109
• 제5절 Aptamer controlled ribozyme ... 117
• 제4장. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 139
• 제1절 연구개발목표의 달성도 ... 139
• 제2절 관련 분야 기여도 ... 143
• 제5장. 연구개발성과의 활용계획 ... 144
• 제1절 활용계획 ... 144
• 제2절 활용방법 ... 145
• 제3절 기대 효과 ... 146
• 제6장. 연구 과정에서 수집한 해외 과학기술 정보 ... 148
• 제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 148
• 제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 148
• 제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전 조치 이행 실적 ... 149
• 제10장. 연구개발과제의 대표적 연구 실적 ... 150
• 제11장. 기타 사항 ... 151
• 제12장. 참고 문헌 ... 151
• 끝페이지 ... 154