보고서 정보
주관연구기관 |
가톨릭대학교 Catholic University of Korea |
연구책임자 |
임동석
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참여연구자 |
김기석
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2019-10 |
과제시작연도 |
2019 |
주관부처 |
식품의약품안전처 Ministry of Food and Drug Safety |
등록번호 |
TRKO202000029932 |
과제고유번호 |
1475011193 |
사업명 |
안전성평가기술개발연구(R&D) |
DB 구축일자 |
2020-09-26
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키워드 |
QT 연장.시스템 약리학.심혈관계 안전성.약물 유도 부정맥.심장 독성.QT prolongation.Systems pharmacology.Cardiovascular safety.Drug-induced arrhythmia.Cardiotoxicity.
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초록
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○ ‘QT prolongation 예측을 위한 국내·외 최신 연구 경향 분석’으로서, “CiPA initiative 세부 사항 분석”을 수행하였다. 이 과정에서 기존 ICH 가이드라인과 CiPA의 비교 분석을 진행하였으며, CiPA 구성요소를 분석하여 시범 적용해야 하는 실험의 종류와 연구의 전략을 도출하였다.
○ 2018, 2019 SPS meeting 참석을 통해 주요 연구자들과 토론하였으며, 이를 통해 문헌 등으로는 확인할 수 없는 연구의 실제적인 동향을 파악하고자 하였다.
○ 기존에 보고된 hERG
○ ‘QT prolongation 예측을 위한 국내·외 최신 연구 경향 분석’으로서, “CiPA initiative 세부 사항 분석”을 수행하였다. 이 과정에서 기존 ICH 가이드라인과 CiPA의 비교 분석을 진행하였으며, CiPA 구성요소를 분석하여 시범 적용해야 하는 실험의 종류와 연구의 전략을 도출하였다.
○ 2018, 2019 SPS meeting 참석을 통해 주요 연구자들과 토론하였으며, 이를 통해 문헌 등으로는 확인할 수 없는 연구의 실제적인 동향을 파악하고자 하였다.
○ 기존에 보고된 hERG assay 결과 및 PK, QTc in vivo test 결과 등을 고려하여, 시스템 약리학 통합 모델 구축을 위해 이온 채널 별로 억제 작용이 있는 대표 약물로 verapamil, ranolazine, moxifloxacin을 선정하고, 해당 약물을 대상으로 in vitro 실험이 수행하였다.
○ 시스템 약리학 통합 모델 구축을 위한 개별 이온채널 전류 관련 데이터를 얻기 위해 K+ 이온채널(hERG channel), Ca+ 이온채널 및 Na+ 이온채널이 영구적으로 발현된 세포주를 확보하기 위한 실험을 수행하였으며, 각 세포주에 대한 QC를 진행하였다. 확보한 세포주를 이용해 patch clamp technique을 이용하여 전류를 측정하고 약물에 의한 영향을 평가하였다.
○ ‘선정된 약물군을 이용하여 시스템 약리학 통합 모델 구축을 위한 전임상 연구 실시’ 연구로서, “CiPA in silico model 해석”을 수행하였다.
○ Source code를 해석하고 및 원리를 파악하였으며, 이와 관련된 문헌을 탐색하고, 이온채널 실험 결과로부터 action potential이 시뮬레이션 되는 과정을 이해하고자 하였다. 이 과정에서는 전기생리학적 원리는 물론, in silico 방법에 대한 전문성이 동시에 요구되어 적절한 자문을 확보하였다.
○ Action potential 데이터를 기반으로 한 human ECG 패턴 예측을 위해 국내 연구진이 개발한 3D heart model을 시범적으로 적용하였다.
○ CiPA에서 제안한 복잡한 계산의 in silico TMS와 간편한 계산의 Bnet5xCmax 비교 평가하였다.
○ 선정된 약물군에 속하는 verapamil과 moxifloxacin을 사용하여 1상 임상시험을 수행하였고 JTpeak, QTc 간격의 변화를 분석하였다.
(출처 : 요약문 7p)
Abstract
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○ As a 'analysis of recent research trends in Korea and overseaas for the prediction of QT prolongation', 'CiPA initiative details analysis' was conducted. In this process, we compared the existing ICH guidelines with CiPA, and analyzed the CiPA components to derive the types of experiments and the
○ As a 'analysis of recent research trends in Korea and overseaas for the prediction of QT prolongation', 'CiPA initiative details analysis' was conducted. In this process, we compared the existing ICH guidelines with CiPA, and analyzed the CiPA components to derive the types of experiments and the research strategies that should be applied. In addition, we discussed with major researchers by attending the 2018 and 2019 SPS meetings, and through this, we tried to grasp the actual trend of research that cannot be confirmed by literature.
○ Considering previously reported hERG assay results and PK, QTc in vivo assay results, verapamil, ranolazine and moxifloxacin were selected as representative drugs with inhibitory effects for each ion channel to build a system pharmacology integration model. In vitro experiments were performed on the selected drugs.
○ In order to obtain individual ion channel current-related data for building the integrated system pharmacology model, experiments were carried out to secure cell lines in which K + ion channels, Ca+ ion channels, and Na+ ion channels were permanently expressed. QC was conducted. Using the obtained cell line, the patch clamp technique was used to measure the current and to evaluate the effect of the drug.
○ “CiPA in silico model analysis” was conducted as a 'preclinical study to build an integrated model of system pharmacology using selected drug groups'.
○ We analyzed the source code and identified the principles, explored the relevant literature, and tried to understand the process of action potential simulation from the ion channel assay results. In this process, expertise in electrophysiological principles as well as in silico methods was required at the same time.
○ A 3D heart model developed by a domestic research team was applied to predict human ECG patterns based on action potential data.
○ A comparative evaluation was performed between in silico biomarker (the complex method), TMS proposed by CiPA and the Bnet5xCmax (simpler method).
○ Phase I clinical trials were performed using verapamil and moxifloxacin, and changes in JTpeak and QTc intervals were analyzed.
(출처 : Summary 9p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
- 제출문 ... 3
- 목차 ... 4
- I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 7
- 국문 요약문 ... 7
- Summary ... 9
- II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 11
- 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 11
- 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 17
- 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 24
- 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 32
- 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 33
- 제6장 총괄참고문헌 ... 34
- 제7장 총괄첨부서류 ... 34
- 제 1세부연구개발과제 연구결과 ... 36
- 제 1세부 연구개발과제 요약문 ... 37
- 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 39
- 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 39
- 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 42
- 제5장 세부참고문헌 ... 47
- 제 2세부연구개발과제 연구결과 ... 49
- 제 2세부 연구개발과제 요약문 ... 50
- 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 52
- 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 52
- 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 54
- 제5장 세부참고문헌 ... 58
- 별첨1. 재조합 세포 주를 이용한 심장 이온 채널 약물평가 권장 전압 프로토콜(2019.09.18) ... 60
- 별첨2. 신약의 심장독성 스크리닝을 위한 가이드라인 ... 66
- 별첨3. 의약품 심장독성 스크리닝 관련 정책자료집 ... 72
- 별첨4. 출판 논문 표지 1: 시스템 약리학 기술을 이용한 통합 생체 심혈관 안전성 예측 모델 구축 연구 ... 78
- 별첨5. 출판 논문 표지 2: Three-Dimentional Heart Model-Based Screening of Proarrhythmic Potential by in silico Simulation of Action Potential and Electrocardiograms ... 79
- 별첨6. 출판 논문 표지 3: Usefulness of Bnet, a Simple Linear Metric in Discerning Torsades De Pointes Risks in 28 CiPA Drugs ... 80
- 별첨7. 임상시험계획서 요약 ... 81
- 끝페이지 ... 82
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