초록 ▼

○ 연구개요
항암치료에 근본적으로 저항성을 지닌 특정 백혈병세포 집단으로 백혈병 발병과 재발의 시초가 되는 세포인 백혈병 줄기세포를 근절시키지 못한다는 것이 현재 세포독성 항암치료의 한계이며, 백혈병 줄기세포의 약제 저항성 기전의 규명과 극복은 백혈병 완치를 위한 연구의 핵심과제이다. 본 연구자는 UPR 및 자가포식 조절을 통해 백혈병 줄기세포의 약제 저항성을 극복할 수 있다는 연구 가설을 세웠으며, 백혈병 발병과 재발의 근원인 백혈병 줄기세포의 약제 저항성 극복 기전 규명하고 새로운 치료전략 개발하고자 하였다.

○ 연구개요
항암치료에 근본적으로 저항성을 지닌 특정 백혈병세포 집단으로 백혈병 발병과 재발의 시초가 되는 세포인 백혈병 줄기세포를 근절시키지 못한다는 것이 현재 세포독성 항암치료의 한계이며, 백혈병 줄기세포의 약제 저항성 기전의 규명과 극복은 백혈병 완치를 위한 연구의 핵심과제이다. 본 연구자는 UPR 및 자가포식 조절을 통해 백혈병 줄기세포의 약제 저항성을 극복할 수 있다는 연구 가설을 세웠으며, 백혈병 발병과 재발의 근원인 백혈병 줄기세포의 약제 저항성 극복 기전 규명하고 새로운 치료전략 개발하고자 하였다.

○ 연구 목표대비 연구결과
연구 결과, 백혈병의 치료표적으로서 가능성이 입증된 G9a 억제제에 대하여 백혈병 줄기세포가 저항성을 가지고 있음을 관찰하고, 그 저항성 기전으로 UPR 특히 PERK기전 활성화와 자가포식 기전이 관여함을 규명하였다. G9a 억제제 처리 또는 siRNA매개 G9a knockdown은 백혈병 줄기세포에서 PERK/NRF2 신호전달 경로와 HO-1상향조절 활성화를 유도하였다. PERK/NRF2 경로의 약리학적 또는 siRNA 매개 억제는 G9a 억제제에 의한 세포사멸을 현저히 증가시켰으며, HO-1 발현을 억제하고, ROS 생성을 증가시켰다. 이러한 결과는 PERK/NRF2 신호전달이 백혈병 줄기세포에서 ROS 에 의해 유도되는 세포사멸을 억제함을 나타낸다. 이와 대조적으로, G9a 억제제와 PERK 억제제의 병용처리는 정상 조혈모세포에서는 유의한 세포사멸 효과를 나타내지 않았다. 또한 G9a 억제는 백혈병 줄기세포에서 자가포식을 유도하였고, 자가포식 억제제가 G9a 억제제 유도 세포사멸을 유의하게 증가시킴을 관찰함으로써 이것이 친생존 자가포식임을 밝혔다. 이러한 친생존 자가포식은 PERK/NRF2 기전활성화와는 독립적으로 유도됨을 확인하였다. 따라서, 본 연구자는 목표하였던 바와 같이, UPR 특히 PERK/NRF2 신호전달이 ROS 에 의한 세포사멸로부터 백혈병 줄기세포를 보호하는데 중요한 역할을 하는 저항성 기전임을 성공적으로 규명하였으며 이와 독립적으로 친생존 자가포식이 저항성 기전 중 하나임을 규명하였다.

○ 연구개발결과의 중요성
본 연구 결과를 통해 백혈병 줄기세포에서 G9a 억제에 의한 ROS유도 세포사멸 대한 저항기전이 PERK/NRF2 신호전달 경로라는 것을 최초로 규명하였다. 또한 약제내성을 극복하기 위해 PERK/NRF2 기전과 자가포식 기전 억제를 G9a 표적치료와 결합하는 것이 백혈병 줄기세포 제거에 유용한 새로운 치료전략이 될 수 있음을 시사하며, 급성 골수성 백혈병에 대한 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있음을 제시하였다. 이러한 결과는 아직 밝혀지지 않은 백혈병 줄기세포의 약제 저항성 및 재발의 원인기전을 최초로 명확하게 이해하고 극복기전을 규명하여 백혈병 완치를 위한 학문적 발전을 이루는 시작이 될 것이다. 또한 PERK/NRF2 활성화와 관련된 유전자의 발현이나 돌연변이는 급성 골수성 백혈병의 예후를 예측하는 바이오마커 규명을 위한 중개연구로 확장시킬 수 있는 기반이 될 것이다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1. 약제 내성을 보이는 백혈병 줄기세포에서 BET 억제제와 Cyclosporin A와의 병용효과 분석 ... 4
• 2. Ara-C 항암제에 내성을 보이는 백혈병 줄기세포주 및 DNMT3a 백혈병 세포주에서 BET 억제제와 Cyclosporin A와의 병용효과 분석 ... 6
• 3. FLT3 억제제인 AC220에 내성을 보이는 백혈병 세포주에서 BET 억제제와 Cyclosporin A와의 병용효과 분석 ... 6
• 4. 약제 내성을 보이는 백혈병 세포주에서 G9a 억제제에 의한 UPR 신호전달 활성화 분석 및 제어를 통한 세포사멸 유도 분석 ... 7
• 5. 약제 내성을 보이는 백혈병 줄기세포에서 G9a 억제제에 의한 UPR 신호전달 활성화 분석 및 제어를 통한 세포사멸 유도 분석 ... 7
• 6. 환자 유래 백혈병 세포와 정상 조혈모세포에서 G9a 억제제와 PERK 억제제의 병용 효과 분석 ... 9
• 7. 백혈병 줄기세포에서 G9a 억제제와 PERK 억제제 병용처리 시 ROS 분석 ... 9
• 8. 백혈병 줄기세포에서 G9a 억제 후 PERK/NRF2 신호전달 변화 및 NRF2 제어를 통한 세포사멸 효과 분석 ... 10
• 9. 백혈병 줄기세포에서 G9a 억제에 따른 자가포식기전과 PERK 기전과의 상관관계 분석 ... 11
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 12
• 4. 참고문헌 ... 13
• 5. 연구성과 ... 14
• 대표적 연구실적 ... 15
• 끝페이지 ... 15