초록 ▼

□ 연구개요
패혈성 쇼크 환자의 혈장 IL-6 수준은 중증 패혈증 환자보다 현저히 높아 IL-6 생성정도가 중증 패혈증 환자의 높은 사망률에 가장 연관성이 높은 사이토카인 임이 보고되고 있음. 본 연구팀은 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 신규 합성 저분자물질인 LMT-28이 gp130에 직접 결합을 통해 IL-6와 IL-6/sIL-6R복합체의 gp130 결합을 억제함을 보고하였으며, 이에 IL-6의 신호전달 베타 수용체인 gp130 타겟 억제제 LMT-28 저분자화합물의 패혈증 치료제 후보 물질로서의 효능 및 기전 분석을 통해

□ 연구개요
패혈성 쇼크 환자의 혈장 IL-6 수준은 중증 패혈증 환자보다 현저히 높아 IL-6 생성정도가 중증 패혈증 환자의 높은 사망률에 가장 연관성이 높은 사이토카인 임이 보고되고 있음. 본 연구팀은 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 신규 합성 저분자물질인 LMT-28이 gp130에 직접 결합을 통해 IL-6와 IL-6/sIL-6R복합체의 gp130 결합을 억제함을 보고하였으며, 이에 IL-6의 신호전달 베타 수용체인 gp130 타겟 억제제 LMT-28 저분자화합물의 패혈증 치료제 후보 물질로서의 효능 및 기전 분석을 통해 패혈증 사이토카인 제어에 대한 치료제 개발을 위한 이해 및 지식기반을 확보하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
■ gp130-직접타겟억제 저분자화합물 LMT-28의 in vivo 효능 분석
- C57BL/6 마우스에 E. coli 0111:B4 혹은 055:B5 LPS에 의한 패혈증 유도에 있어서 최적의 strain 및 농도 확립함.
- E. coli 055:B5 LPS와 LMT-28을 투여(복강, 미정맥, 경구)하여 마우스 생존율 관찰 결과, LMT-28의 농도에 따른 혹은 투여 경로에 따른 최적의 보호능을 보이는 농도 및 투여 경로를 확립함.
■ gp130-직접타겟억제 저분자화합물 LMT-28의 in vivo 작용기전 분석
- LPS-유도 패혈증 모델에서 LMT-28 약물의 보호능을 보이는 최적 농도 및 투여 경로에서 기전 분석을 위한 혈청내 염증반응 평가 및 다장기 기능부전 평가를 수행함.
- LPS-유도 패혈증 모델에서 LMT-28 약물의 효능을 보이는 기전 분석을 위한 혈청 내 Nitrate, IL-1β, LDH, AST, ALT, Creatinine, BUN 분석함.
- LPS-유도 패혈증 모델을 이용하여 간과 폐 조직에서의 IL-6 관련 하위 신호전달체계에 LMT-28이 미치는 보호 효과를 Western으로 분석함.
■ gp130-직접타겟억제 저분자화합물 LMT-28의 polymicrobial sepsis 모델에서의 효능 및 작용기전 분석
- Cecal ligation puncture (CLP) 수술을 이용한 polymicrobial 패혈증 유도 동물 모델 확립
- LPS 패혈증 모델보다 in vivo model에 더 근접한 CLP 모델에서의 LMT-28의 효능 및 작용기전 분석함

□ 연구개발결과의 중요성
■ 신규 합성 저분자물질인 LMT-28((4R)-3-((2S,3S)-3-hydroxy-2-methyl-4-methylenenonanoyl)-4-isopropyldihydrofuran-2(3H)-one)이 gp130에 직접적 특이적으로 결합함으로써(K_D=7.4×10^-6M), IL-6와 IL-6/sIL-6R복합체의 gp130 결합을 억제하며, LMT-28을 경구 투여하여 염증성 질환인 collagen-induced arthritis(CIA)와 pancreatitis가 억제됨이 기보고되어 있으며, LMT-28은 경구 투여 in vivo 질환모델에서 그 효능이 검증된 세계 최초의 gp130 직접결합억제 합성 저분자물질로서의 가치를 지님.
■ 기존의 사이토카인 억제제 연구와 차별되는, 저분자의약품을 이용한 세포외부에서의 사이토카인 수용체 직접 표적화 억제기술에 대한 연구이며, 더불어 신규타겟인 gp130을 표적화하는 혁신성도 보유함.
■ 또한, 본 연구 결과들을 통해 LMT-28 저분자화합물의 패혈증 제어 후보 물질로서의 가능성을 확인하였으며, 이를 통해 천연물을 이용한 사이토카인 관련 질환 제어기술 개발의 기반 지식으로 활용할 수 있다는 점에서 중요함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• (가) 패혈증 동물 모델 확립 : E. coli LPS를 이용한 패혈증 동물 모델 확립 ... 4
• (나) LMT-28의 패혈증 동물 모델에서의 효능분석 ... 5
• (다) 패혈증 동물 모델에서의 LMT-28의 효능 기전분석 ... 5
• (라) 패혈증 동물 모델에서의 LMT-28에 의한 주요 장기의 조직학적 변화 분석 ... 6
• (마) 간과 폐 조직에서의 LMT-28의 염증완화관련 IL-6 신호전달 분석 ... 6
• (바) 비장 내 면역세포들에 미치는 영향 분석 ... 7
• (사) Cecal ligation puncture(CLP) 수술을 이용한 다균 패혈증 유도 동물모델 확립 ... 7
• (아) Cecal ligation puncture(CLP) 패혈증 동물 모델에서의 LMT-28의 효능 기전분석 ... 7
• (자) CLP-유도 패혈증 모델의 간과 폐 조직에서의 LMT-28의 염증완화관련 IL-6 신호전달 분석 ... 8
• 3. 연구개발 결과의 중요성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 8
• 5. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 9