[보고서]건성 노인성 황반변성 치료용 융합 세포치료제 개발 연구

박우진

보고서 정보

주관연구기관

광주과학기술원
Gwangju Institute of Science and Technology

연구책임자

박우진

보고서유형

최종보고서

발행국가

대한민국

언어

한국어

발행년월

2020-08

과제시작연도

2020

주관부처

과학기술정보통신부
Ministry of Science and ICT

등록번호

TRKO202100014783

과제고유번호

1711104422

사업명

바이오.의료기술개발(R&D)

DB 구축일자

2021-10-02

키워드

건성 노인성 황반변성.유전자 치료.세포 치료.Dry age-related macular degeneration.Gene therapy.Cell therapy.NIa.CCN5.

표 ARPE-19 세포에서 Aβ에 의한 tight junction 변화 ARPE-19 세포에 10μM Aβ를 24시간 처리한 후, 형광 면역 화학법을 통해 tight junction (ZO-1, 초록색)이 망가져 있음을 확인하였다
표 NIa의 Aβ에 의한 ARPE-19 세포 변화 저해 효과 확인 ARPE-19 세포에 15moi의 아데노 NIa 바이러스를 처리하고 24시간 후, 10μM Aβ를 처리해 24시간 뒤에 Western blot 분석법을 통해 tight junction과 세포 내 Aβ의 변화를 확인하였다. Aβ만 처리한 세 번째 레인에서는 tight junction marker인 ZO-1이 감소하였으나, 아데노 NIa 바이러스를 미리 처리해 준 네 번째 레인에서는 ZO-1이 대조군(첫 번째 레인)과 비슷한 정도로 유지됨을 확인하였다. 아데노 NIa 바이러스를 미리 처리해 준 경우(네 번째 레인), 그렇지 않은 경우(세 번째 레인)에 비하여 세포 내 Aβ가 감소함을 확인하였다
표 5XFAD 마우스의 망막 색소 상피의 Aβ 축적 (A) 12개월령 5XFAD 마우스와 WT 마우스의 망막 색소 상피 복합체를 flat mount하여 형광 면역 분석법을 시행하였다 (n=4). 5XFAD 마우스에서 비규칙적인 tight junction (ZO-1, 빨간색)이 WT 마우스에 비해 많이 관찰 되었다. 화살표 머리는 망가진 망막 색소 상피의 tight junction을 표시한다. 또한, 5XFAD 마우스의 망막 색소 상피에서 Aβ (초록색)의 축적이 관찰되었다. (축적 = 20μm) (B) 효소 결합 면역 침강법을 통해 5XFAD 마우스의 망막 색소 상피 복합체와 망막의 Aβ42 수준을 관찰하였다
표 5XFAD 마우스의 Bruch’s membrane 두께 증가 (A) 9개월령 WT 마우스 망막 색소 상피 복합체의 대표적인 투사 전자 현미경 사진. (B-C) 9개월령, 12개월령 5XFAD 마우스 망막 색소 상피 복합체의 대표적인 투사 전자 현미경 사진. (A) WT 마우스는 일반적인 구조과 BM 두께 (화살표 머리)를 유지됨이 관찰되었다. (B-C) 5XFAD 마우스는 BM 두께 (화살표 머리)가 증가되어 있음이 관찰되었다. (축적 = 10μm) (D) BM 두께. 오차 막대는 표준 평균 오차를 의미한다 (n=8). (**P <0.01)
표 5XFAD 마우스의 Bruch’s membrane에서 관찰되는 기저 laminar와 linear 침전물 (A-D) 9개월령, 12개월령 5XFAD 마우스 망막 색소 상피 복합체의 대표적인 투사 전자 현미경 사진. (A) 5XFAD 마우스에서는 기저 laminar 침전물 (화살표머리)과 함께 높낮이가 있는 BM 표면이 관찰되었다. (B) 5XFAD의 BM 안쪽 교원질 층에서 기저 linear 침전물 (화살표 머리)과 망막 색소 상피의 낭변성이 관찰되었다. (D) 5XFAD 마우스에서 기저 laminar와 기저 linear 침전물 (화살표 머리)이 모두 관찰되었다. (축적 = 1μm)
표 5XFAD 마우스의 apical microvilli와 기저 접힙 소실 (A, C) 9개월령 WT 마우스 망막 색소 상피 복합체의 대표적인 투사 전자 현미경 사진. B., D. 9개월령 5XFAD 마우스 망막 색소 상피 복합체의 대표적인 투사 전자 현미경 사진. (A) WT 마우스 망막 색소 상피의 위쪽에서 광 수용체 바깥쪽 부분 (POS)을 둘러싼 일반적인 microvilli (화살표 머리)가 관찰되었다. (B) 5XFAD 마우스에서는 apical microvilli (화살표 머리)와 POS가 망가져 있음이 관찰되었다. (축적 = 2μm) (C-D) WT 마우스는 BM 위쪽에서 정상적인 기저 접힘 (화살표 머리)이 관찰되었으나 (C), 5XFAD 마우스에서는 기저 접힘 (화살표 머리)이 소실되어 망막 색소 상피의 세포 내 소기관들이 유지되지 않고 있음을 관찰하였다 (D)
표 5XFAD 마우스 망막 색소 상피의 세포 내 과립 증가 (A-D) 9개월령 WT 마우스, 9개월령과 12개월령 5XFAD 마우스 망막 색소 상피 복합체의 대표적인 투사 전자 현미경 사진. (A) WT 마우스에서 정상적인 멜라닌 색소와 리소좀 과립 (화살표 머리) 분포가 관찰되었다. (B) 5XFAD 마우스 리소좀 과립 (화살표 머리)에서 소화되지 않은 광수용체 바깥쪽 부분 (POS)가 증가되어 있음이 관찰되었다. (축적 = 10μm) (C) 5XFAD 마우스에서 기저 접힘 소실과 함께 짙은 회색의 과립 (화살표 머리)이 관찰되었다. (D) 5XFAD 마우스 기저 접힙 소실이 관찰됨과 동시에 lipofuscin 과립이 증가되어 있음이 관찰되었다. (축적 = 1μm) (E) 5XFAD 마우스에서 막을 형성하는 포낭체 (화살표 머리)가 관찰되었다. (F) 5XFAD 마우스 망막 색소 상피에서 낭변성이 현저히 증가되어 있음이 관찰되었다. (축적 = 1μm)
표 C57BL/6 마우스에서 분리한 망막 색소 상피 세포의 특징 (A) C57BL/6 마우스에서 망막 색소 상피/맥락막 복합체 (RPE/choroid complex)와 망막 색소 상피 (RPE)를 분리하여 Western blot 분석법을 수행하였다. 분리한 RPE에서는 RPE 특이적인 마커인 RPE65 단백질의 발현이 현저히 높게 관찰되었고, endothelial cell 마커인 CD31 단백질의 발현은 거의 관찰되지 않았다. (B) (A)의 CD31과 RPE65 밴드 세기를 상대적으로 나타내었다. (Loading control로 α-tubulin 이용함.)
표 Ad-NIa에 의한 ARPE-19 세포의 tighit junction disruption Ad-NIa (50moi)에 의해 oligomeric Aβ는 감소하였으나 ARPE-19 세포의 tight junction(ZO-1) disruption은 저해되지 않았고, NIa 자체만으로 ARPE-19 세포의 tight junction disruption 일어남
표 Synthetic α-secretase (A) NIa 활성을 토대로 SAS가 자를 것으로 예상되는 위치, (B) 여러 가지 SAS와 그 유도체들
표 modRNA-NIa와 modRNA-SAS의 발현 및 활성 확인 Western blot을 통해 105개의 세포에 동일한 양 (0.1μg)의 modRNA-SAS와 modRNA-NIa를 처리하였을 경우, SAS의 발현량이 NIa에 비해 3배 정도 적음을 확인
표 SAS의 Aβ에 의한 ARPE-19 세포 변화 저해 효과 확인 (A) 면역 형광 염색법을 통해 ARPE-19 세포의 tight juction 마커 (ZO-1)와 세포 내의 Aβ를 확인함. (B) Western blot을 통해 ARPE-19 세포의 tight juction 마커 (ZO-1)와 세포 내의 Aβ를 확인함
표 TGF-β2에 의한 ARPE-19 세포의 변화 관찰 ARPE-19 세포에 TGF-β2 10 ng/ml을 24시간, 48시간 처리함. (A) 정상적인 ARPE-19 세포에서 보여지는 조약돌 모양이 TGF-β2에 의해 길쭉한 모양으로 변화하는 것이 관찰됨. (B) TGF-β2에 의해 망막색소상피세포 고유의 마 커들의 발현이 감소되었고, 대조적으로 중간엽세포 관련 마커들의 발현은 증가함을 확인. (*P≤0.05, **P≤0.01, ***P≤0.001)
표 TGF-β2로 인한 ARPE-19 세포의 변화에 대한 CCN5의 영향 확인 ARPE-19 세포에 AdCCN5 50 MOI 처리 후 24시간 뒤에 TGF-β2 10 ng/ml을 48시간 처리함. (A) TGF-β2에 의해 ARPE-19 세포가 길쭉한 모양으로 변화하는 것이 관찰되었으며 AdCCN5를 선처리 한 셀에서는 정상세포 수준의 모양을 유지하고 있음을 확인. (B) AdCCN5에 의해서 TGF-β2로 인해 감소되는 망막색소상피세포 고유의 마커들의 발현이 유지되는 반면, 중간엽세포 관련 마커들의 발현은 정상세포 수준으로 보여짐. (*P≤0.05, **P≤ 0.01)
표 TGF-β2로 인해 변성된 ARPE-19 세포에서 CCN5의 효과 확인 ARPE-19 세포에 TGF-β2 10 ng/ml을 48시간 처리한 뒤 AdCCN5 50 MOI 처리함. (A) TGF-β2에 의해 ARPE-19 세포가 길쭉한 모양으로 변화하는 것이 관찰되었으며 AdCCN5를 넣어준 셀에서는 정상세포 수준의 모양으로 되돌아 가는 것을 확인. (B) TGF-β2로 인해 감소되는 망막색소상피세포 고유의 마커들의 발현이 AdCCN5에 의해 회복이 되는 반면, TGF-β2에 의해 증가되었던 중간엽세포 관련 마커들의 발현은 정상세포 수준으로 감소되는 것을 확인. (*P≤0.05, **P≤0.01)
표 전사수준에서 TGF-β2로 인해 변성된 ARPE-19 세포에서 CCN5의 효과 확인 qRT-PCR을 통해 ARPE-19 세포에서 TGF-β2로 인한 유전자의 발현변화에 대해 CCN5의 영향 확인. (A) ARPE-19 세포에 AdCCN5 50 MOI 처리 후 TGF-β2를 10 ng/ml 넣어주었다. AdCCN5를 선처리 해준 세포에서는 tight junction 마커들과 망막색소상피세포 관련 유전자들의 발현은 정상세포 수준으로 유지되는 것을 확인하였으며, TGF-β2에 의해 증가되었던 중간엽세포 마커들의 발현이 CCN5에 의해서는 정상수준으로 유지하고 있음. (B) TGF-β2를 먼저 처리하여 섬유화를 유도하고 AdCCN5를 넣어주었다. TGF-β2로 인해 감소되는 망막색소상피세포 고유의 마커들의 발현이 AdCCN5에 의해 회복이 되는 반면, TGF-β2에 의해 증가되었던 중간엽세포 관련 마커들의 발현은 정상세포 수준으로 감소되는 것을 전사수준에서 확인하였다. (*P≤0.05, **P≤0.01)
표 형광 면역 화학법을 이용한 ARPE-19 세포의 TGF-β2로 인한 섬유화 과정에서 CCN5의 영향 확인 형광현미경을 통해 ARPE-19 세포에서 TGF-β2로 인한 유전자의 발현변화에 대해 CCN5의 영향 확인. AdCCN5를 선처리 해준 세포에서는 tight junction이 정상적인 망막색소상피세포에서와 같이 정방형으로 잘 형성이 되어있음을 확인하였고, α-SMA와 phalloidin의 발현을 통해 AdCCN5를 처리함으로써 세포가 TGF-β2의 영향을 받지 않음을 관찰하였다. 발현이 CCN5에 의해서는 정상수준으로 유지하고 있음
표 형광 면역 화학법을 이용한 TGF-β2로 인해 변성된 ARPE-19 세포에서 CCN5의 효과 확인 형광현미경을 통해 ARPE-19 세포에서 TGF-β2로 인한 섬유화에 대해 CCN5의 효과 확인. TGF-β2로 인해 망가지는 tight junction의 변화가 AdCCN5를 처리 해준 세포에서는 고유의 특성을 회복하는 것을 확인. 또한 α-SMA와 phalloidin의 발현을 CCN5가 감소시키는 것이 관찰됨
표 콜라겐 용액을 이용한 교원질 겔 수축실험에서 CCN5의 영향 확인 TGF-β2를 처리한 ARPE-19 세포에서는 교원질 겔의 수축력이 정상세포에 비해 현저하게 증가하며, AdCCN5의 존재하는 세포에서는 더뎌지는 것을 관찰. (*P≤0.05, **P≤0.01)
표 TGF-β2에 의한 섬유화 과정에서 보여지는 세포의 이동능력 변화와 CCN5의 효과 관찰 스크래치 어세이를 통해 세포의 이동능력을 측정함. (A) AdCCN5를 처리한 후 TGF-β2를 넣어주고 pipette tip을 이용하여 배양한 세포의 표면에 상처를 준 뒤 24시간 후 핵 염색하여 형광현미경 관찰하였음. TGF-β2에 의해서 좁혀진 스크래치 거리가 AdCCN5를 먼저 처리해준 군에서는 거의 변화없음을 확인. (B) AdCCN5를 TGF-β2를 처리한 이후에 넣어준 군에서도 TGF-β2에 의한 세포의 이동능력 증가가 더뎌짐을 보임. (*P≤0.05, **P≤0.01)
표 유세포 분석기를 이용하여 ARPE-19 세포의 식균작용 변화 측정 유세포 분석 방법을 통해 망막색소상피세포에서 보여지는 고유한 특성인 식균작용의 변화를 측정함. 파종된 ARPE-19세포에 실험방법으로 시약을 처리한 뒤 사멸세포를 모방하는 beads를 6시간동안 먹인 세포를 각 군마다 균일한 수 만큼 읽어 분석함. (A) TGF-β2에 의해 식균능력이 저해되지만 AdCCN5에 의해 막아지는 것을 관찰. (B) TGF-β2에 의해 감소된 식균작용 능력이 AdCCN5에 의해 다시 그 기능이 회복되는 것을 확인함. (*P≤0.05, **P≤ 0.01)
표 CCN5의 TGF-β-SMAD 신호 전달 경로 저해 효과 검증 Western blot을 통해 CCN5의 TGF-β-SMAD 신호 전달 경로 저해 효과를 검증함. TGF-β2 10ng/ml를 처리한 ARPE-19 세포에 AdLacZ 또는 AdCCN5 (50MOI)를 처리하여 TGF-β-SMAD 신호 전달 경로 관련 마커들의 발현을 확인함. (*P≤0.05, **P≤0.01)
표 AAV9-CCN5를 intravitreal 주사한 Ccl2 KO 마우스 망막색소상피층에서 CCN5의 효과 확인 Ccl2 KO 마우스의 안구에 AAV9-CCN5 를 주사한 후 12주 뒤에 망막색소상피층을 분리하여 Western blot 을 수행, 망막색소상피/맥락막 복합체를 분리하여 면역 형광 염색을 수행함. (A) 18개월령의 WT 또는 Ccl2 KO 마우스에 의 AAV9-CCN5 (2×109 vg, 2 ul)를 유리체내강으로 주사하여 12주 후에 안구를 적출하여 실험 진행. (B, C) WT 마우스에 비해 Ccl2 KO 마우스 자체에서 감소되어있는 망막색소상피세포 고유의 마커들의 발현 변화가 AAV9-CCN5를 주사한 눈에서는 회복이 됨을 확인. (*P≤0.05, **P≤0.01)
표 정제된 CCN5 단백질의 TGF-β2에 의한 ARPE-19 세포의 섬유화 복원 효과 검증 (A) ARPE-19 세포에 TGF-β2 10 ng/ml을 48시간 처리한 후, 정제된 CCN5 단백질을 48시간 동안 처리함. (B) Western blot으로 TGF-β2에 의한 ARPE-19 세포의 섬유증적 변형이 CCN5 단백질에 의해 회복됨을 확인.(*P≤ 0.05, **P≤0.01) (C) 면역 형광염색법을 통해 TGF-β2로 인해 망가지는 ARPE-19 세포의 변화가 CCN5 단백질을 처리 해준 세포에서는 고유의 특성을 회복하는 것을 확인. 또한 α-SMA와 phalloidin의 발현을 CCN5 단백질이 감소시키는 것이 관찰됨
표 modRNA-CCN5의 TGF-β2에 의한 ARPE-19세포의 섬유화 복원 효과 검증 (A) ARPE-19 세포에 TGF-β2 10 ng/ml을 48시간 처리한 후, modRNA-CCN5를 48시간 동안 처리함. (B) Western blot으로 TGF-β2에 의한 ARPE-19 세포의 섬유증적 변형이 modRNA-CCN5을 처리한 경우 회복됨을 확인.(*P≤0.05, **P≤0.01) (C) 면역 형광염색법을 통해 TGF-β2로 인해 망가지는 ARPE-19 세포의 변화가 modRNA-CCN5에 의해 고유의 특성을 회복하는 것을 확인. 또한 α-SMA와 phalloidin의 발현을 CCN5이 감소시키는 것이 관찰됨
표 레이저로 CNV를 유도한 마우스에서 CCN5의 효과 (A) 레이저 광응고술 시행 5일, 12일 후의 형광안저촬영 사진. AAV2-CCN5를 주사한 그룹에서 CNV leakage가 감소함을 알 수 있음. 형광안저촬영 사진에서 CNV의 크기(B)와 과형광(C) 정도를 측정하여 비교하였을 때, CCN5를 주사한 그룹에서 의미있게 CNV 크기와 과형광 정도가 감소함을 확인. (*P <0.05, **P <0.01, **P <0.001)
표 레이저로 CNV를 유도한 마우스의 망막색소상피/맥락막 복합체에서 CCN5의 효과 레이저 광응고술 시행 12일 후, 안구를 적출하여 망막색소상피/맥락막 복합체를 CD31 내피세포 마커로 형광 염색함. AAV2-CCN5를 주사한 마우스 그룹에서 CD31의 발현 및 CNV의 크기가 의미있게 감소합. (Scale bar=50 um, *P<0.05, **P<0.01, **P<0.001)
표 레이저로 CNV를 유도한 마우스의 망막에서 CCN5의 효과 레이저 광응고술 시행 12일 후, 안구를 적출하여 망막을 분리하여 CD31 내피세포 마커로 형광 염색해 3차원 이미지로 관찰. AAV2-CCN5를 주사한 마우스 그룹에서 CD31의 발현 및 CNV의 크기가 감소함
표 CCN5의 레이저로 CNV를 유도한 마우스에서 RPE 세포 변화 회복 효과 (A) 레이저 광응고술 시행 12일 후, 망막색소상피/맥락막 복합체를 ZO-1 마커로 형광 염색한 사진. Voronoi diagram 소프트웨어를 이용해 RPE 세포를 도식화. (B) AAV2-CCN5를 주사한 그룹에서 CNV 내의 RPE 세포의 수가 의미있게 회복함. (C)　AAV2-CCN5를 주사한 그룹에서 CNV 내의 RPE 세포 당 면적이 정상 마우스와 비슷한 수준으로 회복됨.(Sacale bar=100 um, *P <0.05, **P <0.01, **P <0.001
표 CCN5의 레이저로 CNV를 유도한 마우스에서 RPE 섬유화 회복 효과 레이저 광응고술 시행 12일 후, 망막색소상피/맥락막 복합체를 중간엽 세포 마커로 형광 염색한 사진. (A) Fibronectin 염색 결과. CCN5 주사한 그룹에서 fibronectin의 발현이 의미있게 감소함 확인. (B) Vimentin 염색 결과. CCN5 주사한 그룹에서 vimentin의 발현이 의미있게 감소함 확인. (C) α-SMA 염색 결과. CCN5 주사한 그룹에서 α-SMA의 발현이 의미있게 감소함 확인. (Sacale bar=50 um, *P <0.05, **P <0.01, **P <0.001)
표 CCN5의 bebacizumab로 유도된 ARPE-19 세포의 섬유증적 변화 예방 효과 (A) ARPE-19 세포에 AdLacZ와 AdCCN5 50 MOI 24시간 처리한 뒤, bebacizumab을 48시간 동안 처리함. (B) Bebacizumab을 처리한 ARPE-19 세포가 길쭉한 모양으로 변화하는 것이 관찰되었으며 AdCCN5를 넣어준 셀에서는 정상세포 수준의 모양으로 되돌아 가는 것을 확인. (C) Wesern blot 결과, bebacizumab으로 인해 감소되는 망막색소상피세포 고유의 마커들의 발현과 bebacizumab에 의해 증가되었던 중간엽세포 관련 마커들의 발현이 AdCCN5에 의해 유지 되는 것을 확인. (*P≤0.05, **P≤0.01) (D) 형광현미경을 통해 ARPE-19 세포에서 bebacizumab으로 인한 섬유화에 대해 CCN5의 효과 확인. Bebacizumab으로 인해 망가지는 tight junction의 변화가 AdCCN5를 처리 해준 세포에서는 고유의 특성을 유지하는 것을 확인. 또한 α-SMA와 phalloidin의 발현이 CCN5에 의해 증가되지 않는 것이 관찰됨
표 CCN5의 nti-VEGF 약물에 의해 유도되는 ARPE-19 세포의 섬유증적 변화 예방 효과 (A) ARPE-19 세포에 bebacizumab (0.25 mg/ml), ranibizumab (0.125 mg/ml), aflibercept (0.5 mg/ml)와 정제된 CCN5 단백질 (200 ng/ml)를 처리. (B) Western blot으로 anti-VEGF 약물에 의한 ARPE-19 세포의 섬유증적 변형이 CCN5을 처리한 경우 일어나지 않음을 확인.(*P≤0.05, **P≤0.01) (C) 형광현미경을 통해 ARPE-19 세포에서 anti-VEGF 약물로 인한 섬유증적 변화에 대해 CCN5의 예방 효과 확인. Anti-VEGF 약물로 인해 망가지는 tight junction의 변화가 CCN5 단백질을 처리 해준 세포에서는 고유의 특성을 유지하는 것을 확인. 또한 α-SMA 와 phalloidin의 발현이 CCN5에 의해 증가되지 않는 것이 관찰됨
표 Anti-VEGF 약물이 rat cardiac fibroblast에 주는 영향 확인 Rat cardiac fibroblast 세포에 TGF-β2 (10 ng/ml)와 anti-VEGF 약물을 72시간 동안 처리하여 western blot 진행함. TGF-β2를 처리한 rat cardiac fibroblast 세포의 경우 중간엽세포 관련 마커들의 발현이 증가했지만, anti-VEGF 약물을 처리한 경우 정상과 비슷한 수준으로 유지됨 확인
표 Anti-VEGF 약물이 human nasal epithelial 세포에 주는 영향 확인 Human nasal epithelial 세포에 TGF-β2 (10 ng/ml)와 anti-VEGF 약물을 72시간 동안 처리하여 western blot 진행함. TGF-β2를 처리한 Human nasal epithelial 세포의 경우 중간엽세포 관련 마커들의 발현이 증가했지만, anti-VEGF 약물을 처리한 경우 정상과 비슷한 수준으로 유지됨 확인
표 CCN5 존재 시, Anti-VEGF의 혈관생성억제 효과 유지된 확인 HUVEC 세포에 anti-VEGF 약물과 CCN5 단백질을 24시간 동안 처리 후, VEGF를 처리하여 western blot으로 혈관생성과 관련된 신호 전달 경로 마커들 확인. 혈관생성을 유도하는 pAKT와 pERK1/2의 발현이 CCN5 처리시에도 증가하지 않음
표 CCN5의 TGF-β2로 유도된 iPSC 유래 RPE 세포의 섬유화 예방 효과 (A) iPSC유래 RPE 세포에 AAV2-CCN5 (1.5×1011 vg/ml)을 처리한 후, TGF-β2 (10 ng/ml)를 처리함. (B) 면역 형광염색법을 통해 TGF-β2로 인해 망가지는 iPSC 유래 RPE 세포의 변화가 CCN5에 의해 유지 되는 것을 확인. 또한 α-SMA와 phalloidin의 발현이 CCN5에 의해 증가하지 않는 것이 관찰됨

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