초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
구조 최적화를 통해 암대사 및 저산소 종양 미세환경을 조절하는 MDH 1/2 이중 저해제 전임상 후보물질을 도출하고자 함. 선행 연구 기반의 유도체 합성, 활성평가, 대사안정성 및 독성 평가를 통해 항종양효능이 우수한 전임상후보물질 도출하고자 함.

□ 연구개발성과
1. MDH 1/2 이중 활성 저해물질 발굴을 위한 저분자 화합물 합성
- 기 확보된 물질의 SAR 기반 focused 화합물 library 합성하였음
- FDA 승인 약물 스크리닝 기반 focused 화합

□ 연구의 목적 및 내용
구조 최적화를 통해 암대사 및 저산소 종양 미세환경을 조절하는 MDH 1/2 이중 저해제 전임상 후보물질을 도출하고자 함. 선행 연구 기반의 유도체 합성, 활성평가, 대사안정성 및 독성 평가를 통해 항종양효능이 우수한 전임상후보물질 도출하고자 함.

□ 연구개발성과
1. MDH 1/2 이중 활성 저해물질 발굴을 위한 저분자 화합물 합성
- 기 확보된 물질의 SAR 기반 focused 화합물 library 합성하였음
- FDA 승인 약물 스크리닝 기반 focused 화합물 library 탐색하였음
- in silico 스크리닝 기반 focused 화합물 library 구축하였음
2. MDH1/2 저해 후보물질의 구조 최적화
- SAR기반 합성 약물 325종의 MDH1, MDH2 in vtro 효소 활성을 평가하였음
- 주요약물의 암세포주의 증식 억제 및 HIF-1α 억제 효능을 평가하였음.
- 주요약물의 대사안정성 분석 및 in vivo 효능을 조사하였음.
3. MDH1/2 저해제의 암대사 관련성
- MDH1, MDH2 저해제 처리후 HIF-1 활성 및 cell viability 분석하였음
- MDH1/2 저해제 처리 후 세포 내 ATP 감소, ADP/ATP 증가. 포도당 소비증가. 글루타민산염 (Glutamate) 분비 감소, NADH/NAD⁺ 증가, NADPH/NADP⁺ 감소 등 에너지 대사 관련 대사체 변화를 확인하였음
- MDH1/2 저해제에 의한 해당작용과 미토콘드리아 호흡 활성 및 실시간 ATP 변화를 조사하였음.
4. MDH 저해제의 LKB1의 관련성 분석
- MDH1, MDH2, KRAS의 KO 세포주 제작, LKB1 발현 세포주 제작하였음.
- LKB1-loss mutant와 LKB1 발현 세포주에서의 MDH1/2 저해제의 영향 조사
- LKB1-loss mutant 세포주가 MDH1/2 저해제에 민감하며 세포사멸 일어남을 관찰하였음.
- LKB1-loss인 경우 ADP/ATP 조절, 포도당 소비, NADH/NAD⁺ 반응에 민감.
- LKB1-loss mutation 세포주가 MDH 저해제에 민감함을 확인하였음.
5. MDH1/2 저해 전임상후보물질 LW2518 도출 예정
- in vivo 우수 효능 약물 LW2518을 도출하였음.
- LW2518은 PK profile이 우수하여 경구투여제로 개발 가능한 것으로 여겨짐
- 현재 LW2518을 독성 평가 MDH1/2 이중 저해 활성의 전임상 후보물질 도출을 위한 독성(hERG 분석, Ames test), 일반독성 (2주, 단회) 중에 있음

□ 연구개발성과의 활용계획(기대효과)
- 특허 등록 및 기술 이전을 통해 first-in-class 글로벌 혁신 신약 개발
- 암대사 및 저산소 미세환경 억제 활성의 암대사 표적 항암제로 개발
- 기존 항암제/면역치료제와 병용요법으로 약물 내성/방사선 내성극복에 활용
- 암 뿐만 아니라 뇌졸중과 말초혈관질환 등 의과학 분야에 활용
- MDH1/2 이중 저해제 관련 원천기술 개발로 국가 경쟁력 제고

(출처 : 요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• 목차 ... 5
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 1-1. 연구개발의 개요 ... 6
• 1-2. 연구개발 대상의 국내·외 연구/기술 수준 및 시장현황 ... 7
• 1-3. 연구개발의 필요성 및 중요성 ... 9
• 2. 연구수행내용 및 성과 ... 12
• 2-1. 연구수행내용 및 성과 ... 12
• 2-2. 대표적 성과 ... 33
• 3. 목표 달성도 및 관련 분야 기여도 ... 34
• 3-1. 목표 ... 34
• 3-2. 목표 달성여부 ... 34
• 3-3. 목표 미달성 시 원인(사유) 및 차후대책(후속연구의 필요성 등) ... 35
• 4. 연구개발성과의 활용 계획 등 ... 35
• 4-1. 당해연도 활용계획 ... 35
• 4-2. 활용방법 ... 35
• 4-3. 차년도 이후 활용계획 ... 36
• 참고문헌 ... 37
• 끝페이지 ... 38