초록 ▼

□ 연구개요
본 연구과제는 in vivo 파킨슨병 마우스 모델을 활용하여 파킨슨병의 표준약물인 레보도파의 장기적인 치료로 인한 레보도파 유도 이상운동증 유발을 예방/치료하는 약물을 발굴하고 단백체 분석과 신경세포 내 신호전달 및 신경교세포 신호전달 기전 연구를 통해 효과를 보이는 약물들의 공통 작용 기전을 밝혀 새로운 치료 타겟을 제안하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
◎ 연구목표
본 연구과제는 레보도파 장기 치료에 의해 유도되는 이상운동증 해결을 위한 예방 및 치료 약물을 발굴하고 효과를 보이는

□ 연구개요
본 연구과제는 in vivo 파킨슨병 마우스 모델을 활용하여 파킨슨병의 표준약물인 레보도파의 장기적인 치료로 인한 레보도파 유도 이상운동증 유발을 예방/치료하는 약물을 발굴하고 단백체 분석과 신경세포 내 신호전달 및 신경교세포 신호전달 기전 연구를 통해 효과를 보이는 약물들의 공통 작용 기전을 밝혀 새로운 치료 타겟을 제안하고자 하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
◎ 연구목표
본 연구과제는 레보도파 장기 치료에 의해 유도되는 이상운동증 해결을 위한 예방 및 치료 약물을 발굴하고 효과를 보이는 약물들의 공통 작용 기전을 밝혀 새로운 치료 타겟을 발굴하고자 함. 이를 통해 레보도파 유도 이상운동증 치료제 개발 및 치료 전략을 수립하고자 함. 1년차 연구개발 목표: 레보도파 유도 이상운동증 예방 및 치료 후보 약물 발굴/ 2년차 연구개발 목표: 레보도파 유도 이상운동증 예방 및 치료 후보 약물 발굴 및 약물 작용 기전 연구/ 3년차 연구개발 목표: 레보도파 유도 이상운동증 예방 및 치료 후보 약물 신호전달 기전 규명 및 새로운 치료 타겟 후보 도출
◎ 연구목표 대비 결과
본 연구에서는 파킨슨병에서 레보도파 장기 투여에 의한 이상운동증 예방 및 치료 효과를 보이는 약물의 발굴을 위해 파킨슨병 마우스 모델 확립 및 확립된 마우스 모델에서 레보도파를 장기적으로 투여하고 이상 운동증 유발 모델을 확립하였음. 연구 진행 1년차와 2년차에 걸쳐 15가지 후보 약물들 중에 in vivo 마우스 모델에서 치료 효능을 보이는 약물들을 선별하는 연구를 진행하여 6가지 약물들에 대한 예방 및 치료 효능을 관찰하였고 이들 약물에 대한 농도 평가 실험 진행을 통해 효능이 있는 농도를 확인하였음. 베타 라파촌, 커큐민, 메트포민, 시타글립틴, 에나라프릴, 페린도프릴, 켑토프릴에 대한 레보도파 이상운동증 예방 및 치료 효능을 확인하였음. 효능이 있는 약물에 대한 치료 기전 연구를 위해 파킨슨병 마우스 모델에서 레보도파 장기 투여에 의한 D1R 신호전달 과활성화에 관련된 인자들에 대한 발현 변화와 인산화 변화를 탐지하였으며 이외에 신경세포가 아닌 성상교세포와 미세교세포에 의한 질환 조절 가능성을 확인하였음. 파킨슨병과 노화의 진행에 의한 뇌의 선조체에서 성상교세포의 과활성화를 보고하였으며 이러한 변화는 당뇨병 치료제인 메트포민의 투여로 변화 가능함을 보고하였음. 또한, 뇌의 선조체에서 성상교세포의 활성 조절을 통해 파킨슨병에서 레보도파 장기 투여에 의한 이상운동증 발병에 영향을 줄 수 있음을 확인하였음. 레보도파 유도 이상운동증에서 베타 라파촌의 성상교세포 활성화 억제 효과와 GSK3β신호 조절 가능성을 보고하였으며 에나라프릴, 페린도프릴, 켑토프릴에 대한 단백체 분석 결과에서 공통 작용 맵을 작성하였고 특히 미세교세포의 활성화 조절 인자의 영향을 확인하였음. 그리고 도파민 신호 조절 및 레보도파 유도 이상운동증에서 NQO1과 STEP단백질의 조절을 통할 가능성을 제시하였음.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 연구과제를 통해 확보된 레보도파 유도 이상운동증의 조절 약물은 이후 파킨슨병에서 레보도파 유도 이상운동증 조절 치료제 개발 가능성을 보여 주었으며 확보된 파킨슨병 분석 기술 인프라 확충으로 추가적인 예방 및 치료제 발굴 연구에 기여할 수 있을 것으로 기대됨. 뇌 선조체에서의 신경세포, 특히 medium spiny neuron 내에서 신호전달기전과 신경세포 이외의 신경교세포 내에서 신호전달 및 상호작용에 관한 이해의 폭을 넓힘. 또한, 연구를 통해 밝혀진 파킨슨병에서 레보도파 유도 이상운동증 조절 타겟 및 기전 분석 정보는 새로운 약물 개발의 접근 전략으로 활용될 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 목적 ... 4
• 2) 연구의 필요성 ... 4
• 3) 연구가설 ... 4
• 4) 연구범위 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 1년차 연구개발 목표 및 내용: 레보도파 유도 이상운동증 예방 및 치료 후보 약물 발굴 ... 5
• 2) 2년차 연구개발 목표 및 내용: 레보도파 유도 이상운동증 예방 및 치료 후보 약물 발굴 및 약물 작용 기전 연구 ... 6
• 3) 3년차 연구개발 목표 및 내용: 레보도파 유도 이상운동증 예방 및 치료 후보 약물 신호전달 기전 규명 및 새로운 치료타겟 후보 도출 ... 10
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 11
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 11
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 13
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 18
• 끝페이지 ... 30