초록 ▼

□ 연구개요
다양한 활성산소 (reactive oxygen species, ROS) 가 발생하여 지방과산화와 염증성 싸이토카인의 과생성으로 간세포 손상 및 염증반응이 유발되어 지방간염으로 진행을 하게 되는데 간에서 활성 산소가 발생하는 여러 기전 중 NADPH oxidase (NOX) 의 중요성이 알려진 바 있으며, 최근 몇 개의 연구에서 단순히 산화적 스트레스의 마커로만 사용되어 왔던 8-OHdG 를 외부에서 투여시 GTP 와 경쟁하여 RAC1-GTP 결합에 의한 RAC1 활성화의 억제를 통한 NOX complex 의 활성을

□ 연구개요
다양한 활성산소 (reactive oxygen species, ROS) 가 발생하여 지방과산화와 염증성 싸이토카인의 과생성으로 간세포 손상 및 염증반응이 유발되어 지방간염으로 진행을 하게 되는데 간에서 활성 산소가 발생하는 여러 기전 중 NADPH oxidase (NOX) 의 중요성이 알려진 바 있으며, 최근 몇 개의 연구에서 단순히 산화적 스트레스의 마커로만 사용되어 왔던 8-OHdG 를 외부에서 투여시 GTP 와 경쟁하여 RAC1-GTP 결합에 의한 RAC1 활성화의 억제를 통한 NOX complex 의 활성을 억제하게 되어 결과적으로 강력한 항산화 작용 및 항염증 작용을 가진다는 보고들이 있었음. 따라서 본 연구에서는 NASH 및 간섬유화 in vivo/in vitro 모델에서 8-OHdG 투여를 통해 Rac1/NOX 억제를 통한 간내 염증 및 간섬유화 억제를 확인하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) 1년차: 지방간염 및 간섬유화 동물 모델 구축
- FPC diet 28주 모델에서는 5마리 중 4마리만 간섬유화가 유도되었고 간섬유화 정도도 grade 1a 정도만 유도됨. 이에 비해 FPC diet + CCl₄I.P.12주 모델에서는 5마리 모두 간섬유화가 유도되었고 5마리 중 3마리에서 grade 2이상의 섬유화 유도를 확인함. 따라서 중등도 이상의 간섬유화의 호전을 보기 위한 연구에서는 FPC 28주 모델 보다는 FPC + CCl₄I.P.12주 모델에서 더 적절하다고 판단됨.
2) 2년차: NASH 및 간섬유화 동물 모델에서 Rac1/NOX 의 역할 및 8-OHdG 투여에 의한 Rac1/NOX 활성화 억제 및 간섬유화 억제 확인
- FPC diet + CCl₄I.P. 12주 동물 모델에서 8-OHdG 투여에 의한 조직학적 간섬유화의 억제를 확인하였고 Sirius red stain (%), Hydroxyproline assay 등을 통한 collagen정량검사를 시행하여 8-OHdG 투여에 의한 collagen 감소를 확인함.
3) 3년차: NASH 및 간섬유화 in vitro 모델에서 Rac1/NOX 의 역할 및 8-OHdG 투여에 의한 Rac1/NOX 활성화 억제 및 간섬유화 억제 확인
- in vitro 모델에서 8-OHdG 투여에 의한 Rac1 activation, NOX2 감소 확인 및 간성상세포에서 간섬유화 마커의 감소를 확인함.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
1. 기술적 측면: NAFLD 환자 중 약 10~20%에서 NASH 가 발생하며 이 NASH 환자 중 약 9~25%에서 간경변증으로 진행되며, 간경변증이 되면 다른 원인에 의한 간경변증과 비슷하게 간세포암의 발생 위험이 증가하고, 10년 이후 30~40% 는 간질환의 합병증으로 사망하게 됨. 최근 메타분석에 따르면 NASH는 단순 지방간에 비해서 간 관련 사망발생의 위험도가 5.7배 높으며, 간섬유화가 동반되어 있는 경우 사망 발생 위험도는 10배 정도 높은 것으로 알려짐. 따라서 NASH 및 간섬유화 단계에서의 적극적인 치료가 필요한데 현재까지 비알콜성지방간질환에서 간섬유화의 진행을 억제하는 개발된 약물은 없었음. 본 연구에서는 8-OHdG 를 외부에서 투여시 RAC1 활성화의 억제를 통한 NOX complex 의 활성을 억제하게 되어 결과적으로 NASH 동물모델 및 세포 모델에서 간섬유화의 억제를 확인한 최초의 연구임.
2. 경제적 측면: NASH 및 간섬유화 억제제 개발을 통해 환자의 질병 개선 및 의료 비용 감소가 예상됨.
3. 산업적 측면: 전 세계적으로 지난 7년동안 NAFLD 관련 의약품 시장은 약 12.7% 증가하고 있는데 적절한 NASH 및 간섬유화를 억제하는 약물은 아직까지 없어 NASH 및 간섬유화 억제제 개발을 통해 의약품 시장에서 높은 수익 창출이 가능할 것으로 보임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1.1. 연구 목적 ... 4
• 1.2. 연구의 필요성 ... 4
• 1.3. 연구 가설 ... 5
• 1.4. 연구 최종 목표 ... 5
• 1.5 연구범위 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 11
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 11
• 6. 참고문헌 ... 11
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 13
• 끝페이지 ... 15