초록 ▼

Ⅳ. 연구개발결과
○ AM-524를 기반으로 다양한 scaffold의 신규 화합물 105종을 합성하고, in vitro enzyme 활성을 평가하여 약물의 우수한 kinase 저해활성 확인하였음.
○ 대장암 세포주에서 약물에 대한 in vitro 효능을 평가하여 경쟁약물 대비 차별성을 제시하였음.
○ 대장암 세포주를 이용한 동물모델에서 약물에 대한 효능을 평가하여 경쟁약물 대비 차별성을 제시하였음.
○ 약물에 대한 기전 및 바이오마커 연구를 완료하였음.
○ 신규 화합물의 in vivo PK 및 예비독성을

Ⅳ. 연구개발결과
○ AM-524를 기반으로 다양한 scaffold의 신규 화합물 105종을 합성하고, in vitro enzyme 활성을 평가하여 약물의 우수한 kinase 저해활성 확인하였음.
○ 대장암 세포주에서 약물에 대한 in vitro 효능을 평가하여 경쟁약물 대비 차별성을 제시하였음.
○ 대장암 세포주를 이용한 동물모델에서 약물에 대한 효능을 평가하여 경쟁약물 대비 차별성을 제시하였음.
○ 약물에 대한 기전 및 바이오마커 연구를 완료하였음.
○ 신규 화합물의 in vivo PK 및 예비독성을 평가하여 약물의 우수성을 제시하였음.
○ 선도물질(WR-1030)을 선정 완료하고, scale-up을 위한 process 개발을 완료하였음.
○ 국내 물질 및 바이오마커 특허를 출원하였음 (출원번호: 10-2018-0027300, 10-2018 -0034525).

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

As a representative anti-cancer drug for colon cancer patients, Erbitux is the EGFR targeted therapeutic antibody and used for treatment of KRAS wild type (wt) colon cancer patients. Nevertheless, 5yr survival rate for colon cancer is less than 5%, and the need for the breakthrough therapy is huge.

As a representative anti-cancer drug for colon cancer patients, Erbitux is the EGFR targeted therapeutic antibody and used for treatment of KRAS wild type (wt) colon cancer patients. Nevertheless, 5yr survival rate for colon cancer is less than 5%, and the need for the breakthrough therapy is huge. Even some patient with KRAS wt gene does not respond Erbitux. Currently, there is no treatment available for Erbitux-resistant patient group with KRAS wt gene, which is almost 50% of KRAS wt gene holders. Recently, our team identified Erbitux primary resistant related protein, RON by array analysis based Erbitux responder or non-responder colon cancer patients derived tissues and confirmed by in vitro and in vivo assay system. Based on these results, we synthesized a novel series of RON targeted inhibitor.

WR-1030 is a lead compound for treating colon cancer patients who don’t respond to Erbitux and have KRAS wt gene. WR-1030 has potent in vitro enzyme activity and high anti-cancer activity against various colon cancer cell lines with excellent pharmacokinetic and tox. profiles. WR-1030 also displays strong anti-cancer effect in vivo xenograft models. In addition, RON inhibitors such as WR-1030 show promising signs of overcoming Erbitux resistance through RON knock out cells-derived xenograft model. We continue to discover improved preclinical candidate with better selectivity and ADME/tox. profiles and validate predictive biomarker in colon cancer patients. We also have planned to expand indication of RON inhibitors to several cancers such as breast, ovarian, gastric and liver cancers. There is a robust patent portfolio protecting the lead series with both composition of matter and medical use claims to the key compounds.

Our RON inhibitors have exhibited low nanomolar potency against RON with the following characteristics:
Potency
Low nM activity against RON in cell-free assay
Higher anti-cancer activities against various colon cancer cell lines than ref. cpmpounds
Stronger anti-cancer effect in vivo xenograft models than ref. cpmpounds
Development of the MOA and biomarker for the drug
DMPK
Good solubility (>27 mg/mL)
Excellent CYP inhibition profiles (8 CYP isoforms < 50% inhibition @ 10 μM)
No P-gp substrate
Good oral bioavailability (F=~79%) with long plasma half-life (>3h) in vivo (rats)
Safety and toxicity
Ames test, Negative
hERG patch clamp, Safe (IC₅₀ > 50 μM)

(source : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• CONTENTS ... 7
• 목차 ... 8
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 9
• 제1절 연구개발의 목적 ... 9
• 제2절 연구개발의 필요성 ... 9
• 제3절 연구개발의 범위 ... 13
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 14
• 제1절 시장규모와 성장세 (Size and Growth) ... 14
• 제2절 경쟁약물 (Competition) ... 17
• 제3절 본 연구 성과의 중요성 ... 20
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 21
• 제1절 Screening Hit to Lead ... 21
• 제2절 In vitro 효능평가 연구 ... 25
• 제3절 In vivo 효능평가 연구 ... 31
• 제4절 약물에 대한 기전 연구(Mode of action) ... 35
• 제5절 바이오마커 연구 ... 37
• 제6절 In vitro & in vivo ADME 연구 ... 46
• 제7절 예비독성 연구 ... 54
• 제8절 선도물질(Lead compound) 선정 ... 56
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 57
• 제1절 최종목표 ... 57
• 제2절 목표달성도 ... 57
• 제3절 관련 분야에의 기여도 ... 58
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 59
• 제1절 추가 연구의 필요성 ... 59
• 제2절 기업화 추진방안 ... 59
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 60
• 제7장 연구시설·장비 현황 ... 62
• 제8장 참고문헌 ... 63
• 끝페이지 ... 64