초록 ▼

Ⅳ. 연구개발결과
○ 다양한 대장암 세포주에서 in vitro & in vivo 항암 효능평가 및 예비독성시험 등의 비임상후보 적격 여부 검증 시험을 통해 WR-1030을 비임상후보물질로 최종 선정하였음.
○ RON homology modeling을 활용, WR-1030 구조 기반 신규 scaffold의 화합물들을 디자인 하고 특허성이 높은 신규 화합물 270종을 합성하였으며, in vitro & in vivo 항암 활성 평가를 통해 약물의 우수한 항암활성을 확인하였음.
○ WR-1030에 대한 공정연구를 통해 고순

Ⅳ. 연구개발결과
○ 다양한 대장암 세포주에서 in vitro & in vivo 항암 효능평가 및 예비독성시험 등의 비임상후보 적격 여부 검증 시험을 통해 WR-1030을 비임상후보물질로 최종 선정하였음.
○ RON homology modeling을 활용, WR-1030 구조 기반 신규 scaffold의 화합물들을 디자인 하고 특허성이 높은 신규 화합물 270종을 합성하였으며, in vitro & in vivo 항암 활성 평가를 통해 약물의 우수한 항암활성을 확인하였음.
○ WR-1030에 대한 공정연구를 통해 고순도의 원료 의약품으로서 대량 생산이 가능한 수준의 공정 개발을 확립하였으며, 이를 근거로 비임상 및 임상 1상용이 API 생산 완료하였음.
○ 해외 비임상 CRO를 통해 WR-1030에 대한 GLP-tox. study를 완료하였으며, 바이오마커 기반 최초의 RON 저해제로서 현재 미국 임상1상 IND 신청을 준비 중임.
○ 다양한 대장암 세포주에서 약물에 대한 in vitro & in vivo 효능을 평가하여 경쟁약물 대비 차별성을 제시하였음.
○ 약물에 대한 기전 및 바이오마커 연구를 완료하였으며, 적응증 확장 연구를 통해 약물의 높은 market potential을 확인함.
○ 신규 화합물의 in vivo PK 및 예비독성을 평가하여 약물의 우수성을 제시하였음.
○ WR-1030 후속 특허 출원 (물질, 바이오마커, 용도)을 완료학고 back-up에 대한 국내 물질특허를 출원하였음.

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

The most fundamental treatment for colon cancer is surgical resection, and radiotherapy, chemotherapy, etc. are used adjunctly to prevent metastasis and recurrence. Particularly, metastatic colon cancer has a very poor prognosis, with radical surgery difficult and a 5yr survival rate of less than 5%

The most fundamental treatment for colon cancer is surgical resection, and radiotherapy, chemotherapy, etc. are used adjunctly to prevent metastasis and recurrence. Particularly, metastatic colon cancer has a very poor prognosis, with radical surgery difficult and a 5yr survival rate of less than 5%.
The recent targeted anti-cancer drugs such as Avastin (bevacizumab) or Erbitux (cetuximab) has greatly improved the survival rate of metastatic colon cancer patients, but there are currently no targeted anti-cancer drugs approved for early stage, high risk or resectable colon cancer.
Accordingly, there is a continuous need for novel treatments that overcome the side effects and drug resistance of existing drugs, and improve survival rates.
As a representative anti-cancer drug for colon cancer patients, Erbitux, EGFR targeted therapeutic antibody, is known to have high therapeutic efficacy in KRAS wild type (wt) colon cancer patients. In addition, colon cancer patients who have the KRAS wt gene but do not respond to Erbitux are generally known as patients with BRAF, NRAS, PTEN, and PI3K mutations.
However, some patients have not been reported to respond to Erbitux despite these genes not being mutated. Currently, there is no treatment available for Erbitux-resistant patient group with KRAS wt gene, which is almost 50% of KRAS wt gene holders. Therefore, the development of new therapeutics and medical care through related research are urgently required. However, few genes related to Erbitux's primary resistance have yet been reported.
Recently, our team identified the Erbitux primary resistant related protein, RON by array analysis from Erbitux responsive or non-responsive colon cancer patients derived tissues and confirmed by in vitro and in vivo assay system. Based on these results, we synthesized a novel series of RON targeted inhibitor.
WR-1030 is a candidate compound for treating colon cancer patients who don’t respond to Erbitux and have KRAS wt gene. WR-1030 has potent in vitro enzyme activity and high anti-cancer activity against various colon cancer cell lines with excellent pharmacokinetic profiles.
WR-1030 also displays strong anti-cancer effect in vivo xenograft models. In addition, WR-1030 shows promising signs of overcoming Erbitux resistance through RON knock out cells-derived xenograft model. We recently completed a GLP Tox. study for WR-1030 at Charles-River and are preparing for a phase 1 trial. In addition, we continue to discover improved back-up candidates with better selectivity and ADME/tox. profiles. We also have planned to expand indication of RON inhibitors to several solid tumors such as NSCLC and pancreatic cancer. There is a robust patent portfolio protecting WR-1030 series with substance composition and medical use claims for key compounds.

Our RON inhibitors, WR-1030 have exhibited low nanomolar potency against RON with the following characteristics:
Potency
Low nM activity against RON in cell-free assay
Higher anti-cancer activities against various colon cancer cell lines than ref. cpmpounds
Stronger anti-cancer effect in vivo xenograft models than ref. cpmpounds
Development of the MOA and biomarker for the drug

DMPK
Good solubility (>27 mg/mL)
Excellent CYP inhibition profiles (8 CYP isoforms < 50% inhibition @ 10 μM)
No P-gp substrate
Good oral bioavailability (F=~79%) with long plasma half-life (>3h) in vivo (rats)
Safety and toxicity
Ames test, Negative
hERG patch clamp, Safe (IC₅₀ > 50 μM)
2W DRF toxicology study in Mice, MTD > 60 mg/kg
2W DRF toxicology study in Rats, MTD > 90 mg/kg
2W DRF toxicology study in Beagle dogs, MTD 45~60 mg/kg
GLP tox. study, completed

(source: Summary 7p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 7
• CONTENTS ... 9
• 목차 ... 10
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 11
• 제1절 연구개발의 목적 ... 11
• 제2절 연구개발의 필요성 ... 11
• 제3절 연구개발의 범위 ... 16
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 18
• 제1절 시장규모와 성장세 (Size and Growth) ... 18
• 제2절 경쟁약물 (Competition) ... 21
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 25
• 제1절 선도물질 WR-1030의 비임상 후보로서 적격 여부 검증 ... 25
• 제2절 신규 RON 저해제로 WR-1030 최적화 (back-up) 연구 ... 36
• 제3절 비임상후보물질의 추가 ADME 연구 ... 61
• 제4절 비임상 원료 합성 ... 65
• 제5절 비임상 시험, GLP-Tox. 연구 ... 67
• 제6절 합성법 개선, 공정개발 및 대량합성(GMP 포함)을 통한 DS / DP 생산 ... 69
• 제7절 적응증 확장을 위한 in vitro & in vivo 효능 연구 ... 74
• 제8절 임상1상 승인을 위한 임상시험계획 자료 준비 및 신청 ... 83
• 제9절 약물에 대한 기전 연구 (Mode of action) ... 85
• 제10절 바이오마커 분석 연구 및 검증 ... 88
• 제11절 지식재산권 (특허) 실적 ... 96
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 98
• 제1절 최종목표 ... 98
• 제2절 목표달성도 ... 98
• 제3절 관련 분야에의 기여도 ... 101
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 103
• 제1절 추가 연구의 필요성 ... 103
• 제2절 기업화 추진방안 ... 103
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 105
• 제7장 연구시설·장비 현황 ... 107
• 제8장 참고문헌 ... 108
• 끝페이지 ... 109