보고서 정보
| 주관연구기관 |
한림제약(주) |
| 연구책임자 |
오미진
|
| 참여연구자 |
김미정
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| 보고서유형 | 1단계보고서 |
|---|
| 발행국가 | 대한민국 |
|---|
| 언어 |
한국어
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| 발행년월 | 2020-06 |
|---|
| 과제시작연도 |
2019 |
| 주관부처 |
(범부처사업)
NTIS |
| 등록번호 |
TRKO202200001344 |
| 과제고유번호 |
9991006328 |
| 사업명 |
범부처전주기신약개발(R&D) |
| DB 구축일자 |
2022-05-28
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| 키워드 |
신생혈관억제.연령관련 황반변성.점안제.임상 2a상.독성시험.anti-angiogenesis.age related macular degeneration.HL217.eye drop.phase IIa clinical trial.toxicity.
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초록
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Ⅳ. 연구개발결과
1. 임상2a상 : 임상시험계획승인 이후 임상시험 개시완료, 목표대상자수의 29% 등록 완료 (23명/78명)
1.1 임상2a상 수행 준비
• IDMC Charter 작성 및 제출
• PSV(Pre Study Visit) 진행
• Authority 승인
• 임상시험 Documents develop
• 임상시험용의약품 준비: HL217 송부 및 대조약(Eylea 구매)
• CRF 작성 및 EDC(Electronic Data Capture)/IWRS set-up
Ⅳ. 연구개발결과
1. 임상2a상 : 임상시험계획승인 이후 임상시험 개시완료, 목표대상자수의 29% 등록 완료 (23명/78명)
1.1 임상2a상 수행 준비
• IDMC Charter 작성 및 제출
• PSV(Pre Study Visit) 진행
• Authority 승인
• 임상시험 Documents develop
• 임상시험용의약품 준비: HL217 송부 및 대조약(Eylea 구매)
• CRF 작성 및 EDC(Electronic Data Capture)/IWRS set-up
• 유효성 평가변수에 대한 외부기관을 활용한 독립적 중앙 평가 실시
• Sponsor Quality Control 방문
• SIV(Site Initiation Visit) 준비
1.2 임상2a상 수행
• SIV 진행
• 개시모임 지연
• EDC open 및 계정 발행
• 첫 시험대상자 등록 지연
• 첫 시험대상자 등록 확인: 2020년 2월 12일
• Recruitment plan 논의
• 유효성 평가값 EDC 입력 관련 논의
• COVID-19 Outbreak: 스크리닝 중단/개시모임 일정 조율 중단
• Remote Monitoring Visit 진행
• SAE 발생
• 임상시험용의약품(IP) 온도이탈 발생
• IWRS 설정 문제로 인한 임상시험용의약품(IP) 불출 이슈
• 2020년 6월 현재 상황: 모니터링 진행 점검 및 개시모임 완료
2. SegII 생식 발생 독성 (Rat, Rabbit)
1) Rat
• HL217을 Rat에 임신 후 7일부터 17일까지 3, 10 및 25mg/kg/day 농도로 정맥투여 한 결과, 10, 25mg/kg/day 투여군에서 약물 투여 직후 불규칙한 호흡이 관찰 되었으며, 25mg/kg/day 투여군에서 타액 분비가 관찰되었음.
• 10, 25mg/kg/day 투여군의 모체에서 체중 변화, 시료 섭취량, 병리학적 검사 항목 중 HL217에 의한 이상 반응은 관찰되지 않았으며, 3mg/kg/day 투여군에서는 어떤 이상 반응도 관찰되지 않았음. 시험물질인 HL217은 모든 투여군에서 태아발달에 영향을 미치지 않았음.
• TK 분석 결과, Cmax와 AUC0-24h 값은 임신 후 7일과 17일째 투여 농도의 증가에 따라 증가하였으며, Cmax와 AUC0-24h값에서 반복투여에 의한 영향은 관찰되지 않았음.
• 이상의 결과를 토대로, HL217의 NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)은 모체 3mg/kg/day, 배/태아 (embryos/fetuses) 25mg/kg/day로 확인.
2) Rabbit
• HL217을 rabbits에 임신 후 6일부터 18일까지 3, 10 및 30mg/kg/day 농도로 정맥투여 한결과, 30mg/kg/day 투여군에서 임신 8일째 약물 투여 직후 사망이 관찰되었으며, 10 및 30mg/kg/day 투여군에서 경련 및 빈사 상태가 관찰됨. 이와 같은 증상은 부형제 투여군에서는 관찰되지 않았으며, 시험물질 용량 의존적으로 관찰되어 시험물질에 의한 이상반응으로 간주됨. 체중 변화, 사료 섭취량, 부검 소견에는 시험물질에 의한 영향은 없는 것으로 판단됨.
• HL217의 배/태아 (embryos/fetuses)에 대한 영향으로 10, 30mg/kg/day 투여군에서 배아재흡수 비율에서 통계적으로 유의한 증가가 관찰되었으나, 10mg/kg군의 배아 재흡수율 (10.2%)은 발생 정도가 미미하였기에, 시험물질에 의한 영향이 아닌 것으로 판단됨. 태아의 외형 이상 소견에서는 통계적으로 유의하지는 않지만 10, 30mg/kg/day 투여군의 외형이상 총 발생률의 증가 추세가 관찰됨.
• TK 분석 결과, Cmax and AUC0-24h 값은 임신 후 6일과 18일째 투여 농도의 증가에 따라 증가하였으며, Cmax and AUC0-24h 값에서 반복투여에 의한 영향은 관찰되지 않았음.
• 이상의 결과를 토대로, HL217의 NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)은 모체와 배/태아에서 3mg/kg/day로 확인.
3. 26주 점안 반복독성 (Rabbit)
• HL217의 잠재적 독성을 평가하기 위해 NZW rabbits에 26주 동안 0.6, 0.9 및 1.2mg/head/day 농도로 반복 점안 투여한 후, 4주 회복 기간 다음 가역성을 평가하였음.
• 사망이나 빈사 개체는 발생하지 않았으며, 임상관찰, 체중 변화, 각막 두께, 혈액학, 임상생화학, 장기 중량 및 부검소견에서 HL217 관련 이상 반응 관찰되지 않았음.
• 암컷의 중용량군과 고용량군 일부 개체의 안구에 백색 반점이 확인됐으나, 이 현상은 자발적인 변화로 판단됨.
• TK 분석 결과, 시험물질의 점안반복투여를 통해 저용량에서 중용량까지 용량 의존적인 시험물질의 전신노출 증가를 보였으며, 암컷과 수컷 간의 개체 차이는 나타나지 않았음.
• 이상의 결과를 토대로, HL217에 대한 무독성용량 즉 NOAEL(no observed adverse effect level)은 안구당 200㎍씩 1일 4회, 즉 일일 총 투약량으로 동물당 2.4mg으로 추측됨.
4. 39주 점안 반복독성 (Beagle)
• HL217의 잠재적 독성을 평가하기 위해 Beagles에 39주 동안 1.2, 1.8 및 2.4mg/head/day 농도로 반복 점안 투여한 후, 4주 회복 기간 다음 가역성을 평가하였음.
• 시험물질 투여군에서 안구 출혈 및 안검결막염이 관찰되었으나, 중증도가 경미하고 저용량군에서는 투여 기간 내에 증상이 회복되었음.
• 고용량 군에서 나타난 이상 반응은 투약 종료 후 회복 기간 내에 증상이 회복되었음.
5. MoA 연구
• 본 연구를 통해 HL217은 STAT3 신호전달 체계에서 SH2 domain의 이량체 형성 및 상위 신호 전달 체계에 있는 kinase, phosphatase, GPCR를 저해하지 않았고 아울러 DNA-binding domain이 DNA duplex에 결합하는 것을 저해하지 않는 것으로 밝혀졌음.
6. 신규 제형 연구
• 조직 투과 효율을 향상시킨 신규 제형인 나노드릴을 접목한 HL217을 사용하여 CNV 동물모델에서 유효성을 평가한 결과, 안구 내 조직 분포량이 HL217 단독 투여군에 비해 낮게 나타났으며, HL217 단독 투여군과 비슷한 수준의 맥락막 신생 혈관 억제 효능이 나타났음.
7. CNV 마우스 모델에서 HL217의 유효성 평가
• HL217은 laser 조사에 의해 유도된 CNV 동물 모델에서 맥락막 신생혈관 억제효능을 보였으며, 이와 같은 효과는 기존 치료제인 항체의약품과 병용투여에 따른 상승 효과가 나타났음.
8. 제2형 당뇨망막병증 마우스 모델에서 HL217의 유효성 평가
• 제2형 당뇨 모델 db/db mouse에 HL217 또는 기존 치료제인 항체의약품의 병용투여를 통한 당뇨 망막병증 억제 효능을 평가한 결과, HL217의 단독투여가 직접적으로 망막 기능완화에 도움은 줄 수 없었으나, 항체의약품과의 병용투여를 통하여 망막전위도를 증가시켰으며, pericyte loss 및 acellular capillary의 발생을 억제하여 초기 당뇨 망막병증에 적용이 가능할 것으로 사료됨.
9. 비임상시험용 원료 생산
• 비임상시험 실시를 위한 원료의약품을 생산하여 공급함.
10. API CMC 연구
• 유연물질 및 분석법 신규 연구, 36개월 안정성 확보.
11. 완제의약품 CMC 연구
• 2a임상시험 배치(ICS101, IES101)에 대한 안정성시험 및 기존 GMP생산배치의 완제 36개월 안정성을 확보함.
(출처 : 요약문 5p)
Abstract
▼
IV Results
1. Clinical trial Phase 2a
Approval of Clinical trial (France 26Apr2019, Bulgaria 27Sep2019)
Enrolled 29 % of target patients(23/78) after completed all Site Initiation Visit
1.1 Preparation for Clinical trial Phase 2a
• IDMC Charter finalization
• Bulgarian site addit
IV Results
1. Clinical trial Phase 2a
Approval of Clinical trial (France 26Apr2019, Bulgaria 27Sep2019)
Enrolled 29 % of target patients(23/78) after completed all Site Initiation Visit
1.1 Preparation for Clinical trial Phase 2a
• IDMC Charter finalization
• Bulgarian site addition and Pre Study site Visit performed
• Approval of Bulgarian regulatory
• Clinical trial documents development
• Investigational Product preparation: HL217 shipment and purchse of comparator(Eylea)
• CRF development and EDC/IWRS set-up
• Franse site(FR1) Pre Study site Visit performed
• Independent reading center for Efficacy data
• Sponsor Quality Control visit
• Preparation for Site Initiation Visit
1.2 Operation of Clinical trial Phase 2a
• Performed Site Initiation Visit(6 sites of Bulgarian)
• Delay of FR1 Site Initiation Visit
• EDC site open and account issued for sponsor
• Confirmed First Patient In(Enrolled): 12Feb2020
• Discussion of Recruitment plan
• Discussion of efficacy data collection on EDC
• COVID-19 outbreak: suspension of screening at Bulgaria/FR1 Site Initiaition Visit scheduling
• Performed Remote Monitoring Visit
• First SAE occur
• Temperature excursion of IP occur
• IP administration issue due to IWRS system
• Jun2020, the current situation: Performed/Scheduled monitoring plan check, Completed FR1 Site Initiation Visit
2. Reproduction/Developmental Toxicity : SegⅡ
• Rat
－ When HL217 was administered intravenously to pregnant rats at dose levels of 3, 10 and 25mg/kg/day on Days 7-17 of gestation, irregular respiration in the 10 and 25mg/kg groups and salivation in the 25mg/kg group were observed immediately after dosing.
－ No treatment-related effects were noted on body weights, food consumption or gross pathology of dams in the 10 or 25mg/kg group or in any maternal parameter in the 3mg/kg group.
－ No treatment-related effects were noted on embryo-fetal development in any treated group.
－ In the TK analysis, the Cmax and AUC0-24h values increased with increasing dose levels on Days 7 and 17 of gestation. No effects of repeated dosing were noted in the Cmax or AUC0-24h values.
－ Based on these results, the no observed adverse effect levels (NOAELs) of HL217 were considered to be 3mg/kg/day for dams and 25mg/kg/day for embryos/fetuses.
• Rabbit
－ When HL217 was administered intravenously to pregnant rabbits at dose levels of 3, 10 and 30mg/kg/day on Days 6-18 of gestation, transient acute symptoms (irregular respiration, abnormal posture, tonic convulsions, bradypnea or a decrease in movement) were observed immediately after dosing and 1 dam died in the 30mg/kg group.
－ severe symptoms such as the death and tonic convulsions mentioned above were observed dose dependently in the 10 and 30mg/kg groups; therefore, the acute symptoms in these groups were considered to be attributed to the test article. No treatment-related effects were noted on the body weights, food consumption or gross pathology of dams.
－ As effects on embryos/fetuses, statistically significant increases were noted in the incidence of resorbed embryos in the 10 and 30mg/kg groups. However the degree was minimal and therefore considered to be of no toxicological significance.
－ In the external observations of fetuses, although not statistically significant, an increasing tendency was noted in the total incidence of external malformations in the 10 and 30mg/kg groups.
－ In the TK analysis, the Cmax and AUC0-24h values increased with increasing dose levels on Days 6 and 18 of gestation. No effects of repeated dosing were noted in either parameter.
－ Based on these results, the no observed adverse effect level (NOAEL) of HL217 was considered to be 3mg/kg/day for dams and embryos/fetuses.
3. Ocular toxicity test : 26 weeks repeated dose, Rabbit
－ HL217 eye drop was administered to 6 or 9 Kbl:NZW rabbits/sex/group by ocular instillation into both eyes (2-4times/eye/day) at dose levels of 0.6, 0.9 and 1.2mg/head/day for 26 weeks to evaluate the potential toxicity of HL217. The reversibility of any effects was also assessed following a 4-week untreated recovery period.
－ No death or moribundity occurred and no test article-related effects were noted in the clinical observations, body weights, corneal thickness, hematology, clinical chemistry,gross pathology or organ weights.
－ In the ophthalmology, white spots in the nucleus of the lens were observed in 1 female in the 0.9mg/head/day group and 3 females in the 1.2mg/head/day group. White spots were observed from Weeks 14 to 26 of dosing in the 1.2mg/head/day group and at Week 26 of dosing in the 0.9mg/head/day group. This was considered to be a spontaneous change
－ TK analysis, The Cmax and AUC0-6h increased with repeated doses in all treated groups. No appreciable differences were noted between males and females.
－ Based on these results, the no observed adverse effect level (NOAEL) of HL217 was considered to be at 300μg/eye, 4 times daily, i.e. at a daily dose of 2.4mg per animal.
4. Ocular toxicity test : 39 weeks repeated dose, Beagle dog
－ HL217 was administered ocularly to 3 or 5 dogs/sex/group at dose levels of 1.2 (low), 1.8 (mid) and 2.4 (high)mg/head/day (0.3mg/eye/time, 2 to 4 times daily, both eyes)for 39 weeks to evaluate its potential toxicity. The reversibility of any effects wasalso assessed following a 4-week untreated recovery period.
－ Hyperemia of the bulbar and palpebral conjunctivae were observed in all treated groups at a low frequency. These findings observed at a slight degree had disappearedduring the dosing period in the animal in the low dose group.
－ In the animal observed at a severe degree in the high dose group, eye discharge and corneal opacity and neovascularization were also observed, but these findings tended torecover after withdrawal.
5. MoA
－ HL217 did not inhibit the dimerlization of SH2 domain and kinase, phospatase, GPCR included up-stream signal pathway in the STAT3 signalling system and also did not inhibit the binding of DNA-binding domain to DNA duplex.
6. New formulation development
－ Evaluate PK profile and efficacy using new formation of HL217, dotted with nono-drill, resulting in lower tissue distribution in the eye compared to the HL217, and similar levels of Corneal neovascularization inhibition efficacy.
7. Efficacy evaluation using CNV mouse model
－ HL217 showed corneal neovascularization inhibition in the CNV animal model induced by laser irradiation, and this effect was enhanced by combined administration of antibody therapy, existing treatment.
8. Efficacy evaluation using diabetic retinopathy mouse model
－ In the result of evaluate the efficacy of HL217 or combined administration of HL217 and antibody therapy on diabetic retinopathy mice model, HL217 alone could not directly alleviate retinal function. but, the Electroretinography has been increased through the combined administration of HL217 and antibody therapy and it is believedto be able to be applied to early diabetic retinopathy by inhibiting the occurrence ofperyte loss and acellular capillary.
9. Production of API
- Production of HL217 API for conducting non-clinical trials.
10. API CMC
- Develop analysis method of related substancess, long-term stability tests
11. Drug product CMC
- Develop analysis method of related substancess, long-term stability tests
(source: Summary 10p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 2
- 보고서 요약서 ... 3
- 요 약 문 ... 4
- 목차 ... 8
- Summary ... 9
- Contents ... 14
- 제1장 연구개발과제의 개요 ... 15
- 제1절. 질병정보 ... 15
- 제2절. 황반변성의 표준치료요법 ... 19
- 제3절. HL217점안액 개발 ... 19
- 제2장 국내외의 기술개발 현황 ... 20
- 제1절. 미충족 의학적 수요 (Unmet Medical Needs) ... 20
- 제2절. 국내외 시장 환경 ... 20
- 제3장 연구개발수행내용 및 결과 ... 23
- 제1절. 임상 2a상 수행 ... 23
- 제2절. HL217의 Rat을 이용한 배·태자 (SegⅡ) 발생시험 ... 31
- 제3절. 26주 점안 반복독성 시험 (래빗) ... 36
- 제4절. 39주 점안 반복독성 시험 (비글) ... 38
- 제5절. MoA 연구 ... 40
- 제6절. 신규제형 연구 ... 44
- 제7절. CNV 마우스 모델에서 HL217의 유효성 평가 ... 48
- 제8절. 제2형 당뇨망막병증 마우스 모델에서 HL217의 유효성 평가 ... 51
- 제9절. 비임상시험용원료 생산 ... 57
- 제10절. API 연구 ... 57
- 제11절. 완제의약품 연구 ... 58
- 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 60
- 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 61
- 제1절. 연구과제 활용계획 ... 61
- 제2절. 추가 연구의 필요성 ... 61
- 제3절. 사업화 방안 ... 62
- 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 65
- 제7장 연구시설장비현황 ... 67
- 제8장 참고문헌 ... 68
- 끝페이지 ... 70
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