초록 ▼

안구건조증(dry eye syndrome)은 결막의 술잔 세포(goblet cell)에서 뮤신(mucin)의 분비가 충분하지 않을 경우 눈물의 분비가 저하되고 눈물막이 불안정해져 삼투압의 불균형 상태가 초래됨으로써 각막 및 결막 손상이 생기는 질환이다. 최근 고령화 등의 이유로 타겟 환자군의 급속한 증가에 따라 점안제의 문제점인 복약편의성 및 순응도를 개선시킨 경구투여 안구건조증 치료제 개발이 매우 중요하다고 사료된다. 또한, 2% rebamipide 점안제는 각막 상피 세포 및 결막 술잔 세포 수를 증가시키는 동시에, 이들 세포의

안구건조증(dry eye syndrome)은 결막의 술잔 세포(goblet cell)에서 뮤신(mucin)의 분비가 충분하지 않을 경우 눈물의 분비가 저하되고 눈물막이 불안정해져 삼투압의 불균형 상태가 초래됨으로써 각막 및 결막 손상이 생기는 질환이다. 최근 고령화 등의 이유로 타겟 환자군의 급속한 증가에 따라 점안제의 문제점인 복약편의성 및 순응도를 개선시킨 경구투여 안구건조증 치료제 개발이 매우 중요하다고 사료된다. 또한, 2% rebamipide 점안제는 각막 상피 세포 및 결막 술잔 세포 수를 증가시키는 동시에, 이들 세포의 뮤신의 생성을 촉진하는 약리기전 입증을 통하여 오츠카제약에서 개발하여 2012년 일본에서 허가승인 되어 처방되고 있다.
SA001은 rebamipide prodrug으로 설계하여 rebamipide의 생체이용률을 현저하게 개선함으로써 전신 순환되는 약물농도수준을 높이고, 안구조직으로 약물을 충분히 분포시켜 효능을 발휘하는 새로운 개념의 경구투여 제형의 안구건조증 치료제로 개발하였다. 단순히 증상만을 완화시키는 대증요법제가 아니라 보다 근본적으로 안구건조증을 예방 또는 치료할 수 있는 신개념 경구용 제제로 임상에서 안구건조증에 따른 각막 및 결막 상피 장해를 개선하는 효과가 기대된다.
결론적으로 SA001은 안구건조증 환자의 각막 및 결막 상피 장애를 개선할 것으로 기대되며, 자가면역 합병증 안구건조증 환자들에게도 폭넓게 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 사료되어 임상 2상 시험을 진행하였다.
안구건조증 환자 대상 임상 2상 종료 후 유효성 평가 결과의 통계처리 결과, 모든 투약군에서 임상시험약 투여 전 대비 안구건조 증상 개선 경향을 확인할 수 있었으나 각 시험군별 안구건조증 개선 정도에서 각 시험군 간에 통계적으로 유의한 차이를 확인하기 어려웠기 때문에 피험자 선정기준 및 효력 평가 지표 등의 개선을 통한 추가 효력시험이 필요할 것으로 판단하였다.
또한, 개발과정 중 쇼그렌증후군 동물모델을 통해 안구 및 침샘에서의 치료효과를 실험한 결과, SA001은 눈물 및 침 분비량을 유의성 있게 증가시켰으며, 눈물샘 및 침샘조직에서 만성자가염증 유래 T cell 와 B cell에서 분비되는 IL-2, 6, 17A, interferon-γ등 면역관련 inflammatory cytokine 매개인자와 chemokine를 효과적으로 억제시켰다. 이와 더불어 혈장내의 쇼그렌증후군 마커로 알려진 autoantibodies (anti-SSA, anti-SSB)을 유의하게 감소시킴이 확인되었다.
위와 같은 결과를 종합해 볼 때, 전신순환을 통해 약효를 발현하는 SA001은 중증도의 안구건조증을 동반한 쇼그렌증후군 환자의 각결막 상피 장애 뿐 만 아니라, 염증 개선과 함께 눈물샘과 침샘 기능도 개선할 수 있을 것으로 판단하였으며, 중증도 이상의 안구건조증을 가진 쇼그렌증후군 환자를 대상으로 안전성 확인과 함께 다양한 유효성 평가지표를 탐색해 보고자 하여 임상2a 임상시험을 계획하여 진행 중에 있다.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

In dry eye syndrome, when the secretion of mucin from the goblet cells of the conjunctiva is insufficient, the secretion of tears decreases and the tear film becomes unstable, resulting in an unbalance in osmotic pressure, resulting in corneal and conjunctival damage. Due to the recent rapid increas

In dry eye syndrome, when the secretion of mucin from the goblet cells of the conjunctiva is insufficient, the secretion of tears decreases and the tear film becomes unstable, resulting in an unbalance in osmotic pressure, resulting in corneal and conjunctival damage. Due to the recent rapid increase in the target patient group due to aging, etc., it is considered very important to develop an orally administered dry eye treatment that improves the convenience and compliance of eye drops, which are problems. In addition, 2% rebamipide eye drops were developed by Otsuka Pharmaceuticals and approved in Japan in 2012 and prescribed by demonstrating the pharmacological mechanism that increases the number of corneal epithelial cells and conjunctival goblet cells and promotes the production of mucins in these cells.
SA001 was designed as a rebamipide prodrug and significantly improved the bioavailability of rebamipide, thereby increasing the level of systemic circulating drug concentration and distributing the drug sufficiently to the ocular tissue to show efficacy. It is a new concept oral preparation that can prevent or treat dry eye syndrome more fundamentally, rather than a symptomatic treatment that simply relieves symptoms.
In conclusion, SA001 is expected to improve corneal and conjunctival epithelial disorders in patients with dry eye syndrome, and it is thought that it can be usefully used as a preventive and therapeutic agent for autoimmune complications of dry eye syndrome, so a phase 2 clinical trial was conducted.
As a result of statistical processing of the efficacy evaluation results after the completion of phase 2 clinical trial for dry eye syndrome patients, it was possible to confirm the improvement in dry eye symptoms in all treatment groups compared to before administration of the clinical test drug. Since it was difficult to identify a significant difference, it was decided that additional efficacy tests would be necessary through improvement of subject selection criteria and efficacy evaluation indicators.
In addition, as a result of testing the therapeutic effect in the eye and salivary glands through an animal model of Sjogren's syndrome during the development process, SA001 significantly increased tear and salivary secretion, and chronic autoinflammation-derived T cells and B cells in the lacrimal and salivary gland tissues. It effectively inhibited immunerelated inflammatory cytokine mediators such as IL-2, 6, 17A, and interferon-γ and chemokines secreted from In addition, it was confirmed that it significantly reduced autoantibodies (anti-SSA, anti-SSB) known as markers of Sjogren's syndrome in plasma.
Combining the above results, SA001, which exhibits medicinal effects through systemic circulation, can improve not only keratoconjunctival epithelial disorders in patients with Sjogren's syndrome accompanied by severe dry eye syndrome, but also the lacrimal and salivary glands along with improvement of inflammation. It was determined that there would be, and a clinical trial 2a was planned and in progress to explore various efficacy evaluation indicators along with safety confirmation for patients with Sjogren's syndrome with severe dry eye syndrome.

(source: SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 7. 참여연구원 현황표 ... 11
• 목차 ... 12
• 제 1장 연구개발과제의 개요 ... 13
• 제 1절 연구개발의 목적 및 필요성 ... 13
• 제 2절 연구개발 범위 및 평가방법 ... 15
• 제 2장 국내외 기술개발 현황 ... 18
• 제 1절 연구개발 배경 및 특허 현황 ... 18
• 제 3장 연구수행 내용 및 결과 ... 22
• 제 1절 임상시험 수행 내용 및 결과 ... 22
• 제 2절 비임상 시험 수행 내용 및 결과 ... 39
• 제 3절 CMC, 완제품 연구 ... 68
• 제 4절 연구개발의 추진전략·방법 및 추진체계 ... 86
• 제 4장 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 93
• 제 1절 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 93
• 제 5장 연구결과의 활용계획 ... 95
• 제 6장 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 97
• 제 1절 논문 및 특허 분석 ... 97
• 제 7장 연구개발성과의 보안등급 ... 101
• 제 8장 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 102
• 제 9장 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 103
• 제 10장 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 104
• 제 11장 기타사항 ... 105
• 제 12장 참고문헌 ... 106
• 끝페이지 ... 108