초록 ▼

결핵치료제로 사용되는 리팜피신 일부 제품에서 니트로사민 계열 불순물인 MNP가 잠정관리기준을 초과하여 검출되었다는 해외 발표에 따라 국내 유통되는 제품의 안전성을 확인하기 위해 리팜피신 의약품 중 MNP 시험법을 검증하고 유통되는 의약품의 시험검사를 수행하였다. MNP는 니트로사민 계열 화합물로 발암가능성을 직접 평가할 수 있는 데이터가 존재하지 않아 미국 FDA는 이미 알려진 NDMA 데이터를 적용하여 잠정관리기준을 설정하였다.
파킨슨병 치료제인 엔타카폰은 분자 구조내에서 디메틸아민기(Dimethylamine group)와

결핵치료제로 사용되는 리팜피신 일부 제품에서 니트로사민 계열 불순물인 MNP가 잠정관리기준을 초과하여 검출되었다는 해외 발표에 따라 국내 유통되는 제품의 안전성을 확인하기 위해 리팜피신 의약품 중 MNP 시험법을 검증하고 유통되는 의약품의 시험검사를 수행하였다. MNP는 니트로사민 계열 화합물로 발암가능성을 직접 평가할 수 있는 데이터가 존재하지 않아 미국 FDA는 이미 알려진 NDMA 데이터를 적용하여 잠정관리기준을 설정하였다.
파킨슨병 치료제인 엔타카폰은 분자 구조내에서 디메틸아민기(Dimethylamine group)와 니트로소기(Nitroso group)를 모두 포함하고 있고, 제조공정 중 아민(amine)과 질산염(nitrite)이 사용되어 NDMA와 NDEA 등 니트로사민류 발생가능성이 높은 물질이다. EDQM에서 엔타카폰의 경우, 의약품 제조공정 중 니트로사민류 불순물 발생 가능 위험 수준을 ‘상(High)’으로 분류했다. 이에 따라 LC-MS/MS를 이용한 엔타카폰 의약품 중 NDMA, NDEA 시험법을 개발하였다.
고혈압 치료제인 사르탄(이르베사르탄, 발사르탄, 로사르탄) 성분 의약품 일부 제품에서 유전적인 돌연변이를 일으키는 성질의 AZBT가 검출되어 회수 조치한다는 해외 정보에 따라 LC-MS/MS를 이용한 사르탄류 의약품 중 AZBT 시험법을 개발하였다. 유럽의약품청(EMA)에서 실시한 시험결과에 따르면 사르탄 원료를 포함한 의약품에는 변이원성 불순물이 포함되어 있으며 이러한 불순물이 일정한 수준 이상으로 존재하는 경우 잠재적으로 유해할 수 있다고 한다.
국내에서 제조하여 수출한 의약품 및 식이보충제용 경질캡슐에서 2-클로로에탄올(2-Chloroethanol, 2-CE)이 검출되었다는 위해정보에 따라, 국내 제품의 안전성을 확인하기 위하여 식품에서 범용적으로 사용하는 QueChERS*법을 활용하여 GC-MS/MS를 이용한 캡슐제 중 2-클로로에탄올 시험법을 개발하였다. (* Quick, Easy, Cheap, Effective, Rugged and Safe)
의약품의 제조공정에 따라 메탄설폰산의 알킬(메틸, 에틸, 이소프로필 등) 에스테르류(alkyl methanesulfonate esters)가 잠재적 불순물로 발생할 수 있다. 알킬설폰산에스테르류는 ICH M7 유전독성 유연물질로 알려져 있다. 대한민국약전, 유럽약전 등에서 품질 위해성이 없음을 입증한 자료로서 제조공정의 타당성을 입증하도록 정하고 있다. 유럽약전에서는 일반시험법에 분석법을 제공하고 있으나 대한민국약전에서는 각조 중 제법항으로만 정하고 있다. 이에 따라 GC-MS법을 이용하여 알킬설폰산 에스테르류에 대한 동시분석법을 개발하여 대한민국약전에 반영하고자 한다.

(출처 : 국문 요약문 4p)

Abstract ▼

According to an overseas announcement that MNP, a nitrosamine-based impurity, was detected in some rifampicin products used as a treatment for tuberculosis, exceeding the provisional management standard, to verify the safety of products distributed in Korea, the MNP test method among rifampicin drug

According to an overseas announcement that MNP, a nitrosamine-based impurity, was detected in some rifampicin products used as a treatment for tuberculosis, exceeding the provisional management standard, to verify the safety of products distributed in Korea, the MNP test method among rifampicin drugs was verified and the Test tests were performed. MNP is a nitrosamine compound, and there is no data that can directly evaluate the carcinogenic potential, so the US FDA has established an interim management standard by applying the already known NDMA data.
Entacapone, a treatment for Parkinson's disease, contains both a dimethylamine group and a nitroso group in the molecular structure, and NDMA and NDEA are used during the manufacturing process. It is a substance with a high possibility of generating nitrosamines. In the case of entacapone in the EDQM, the risk level of possible nitrosamine impurities during the pharmaceutical manufacturing process was classified as 'high'. According to NDMA and NDEA test methods were developed among entacapone drugs using LC-MS/MS.
According to overseas information that AZBT with the property of causing genetic mutations was detected and recalled in some products containing sartan (irbesartan, valsartan, and losartan) components for the treatment of hypertension, LC-MS/MS An AZBT assay was developed.
According to the test results conducted by the European Medicines Agency (EMA), pharmaceuticals containing sartan raw materials contain mutagenic impurities, and these impurities can be potentially harmful if present at a certain level or higher.
According to the hazard information that 2-chloroethanol (2-CE) was detected in hard capsules for pharmaceuticals and dietary supplements manufactured and exported in Korea, it is widely used in food to confirm the safety of domestic products. Using the QueChERS* method, a 2-chloroethanol test method in capsules using GC-MS/MS was developed. (* Quick, Easy, Cheap, Effective, Rugged and Safe)
Depending on the manufacturing process of the drug, alkyl methanesulfonate esters of methanesulfonic acid (methyl, ethyl, isopropyl, etc.) may be generated as potential impurities. Alkylsulfonic acid esters are known as ICH M7 genotoxic related substances.
In the Korean Pharmacopoeia, European Pharmacopoeia, etc. it is stipulated to prove the validity of the manufacturing process as data that proves that there is no quality risk. The European Pharmacopoeia provides the analytical method for the general test method, but the Korean Pharmacopoeia sets only the manufacturing method in each article. Accordingly, we intend to develop a simultaneous analysis method for alkylsulfonic acid esters using GC-MS and reflect them in the Korean Pharmacopoeia.

(source : Summary 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 최종보고서 ... 2
• 국문 요약문 ... 4
• Summary ... 5
• 목차 ... 7
• 연구개발과제 연구결과 ... 8
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 8
• 제2장 연구개발과제의 국내·외 연구개발 현황 ... 15
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 18
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 125
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 126
• 제6장 연구개발과제의 연구개발 결과 활용계획 ... 127
• 제7장 참고문헌 ... 128
• 제8장 첨부서류 ... 128
• 끝페이지 ... 129