보고서 정보
주관연구기관 |
영남대학교 YeungNam University |
연구책임자 |
김정애
|
참여연구자 |
김은수
,
임종환
,
BANSKOTASUHRID
,
CHAUDHARYCHHA BILAL
,
GAUTAM JAYA
,
GURUNG PALLAVI
,
KARMACHARYA UJJWALA
,
김홍철
,
남태규
,
다할사단
,
박상원
,
배다원
,
정병선
,
진유진
,
차우다리프라카스
,
채홍조
,
조현정
,
김현준
,
남민우
,
류제호
,
백종민
,
이보람
,
천금주
|
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2018-10 |
과제시작연도 |
2017 |
주관부처 |
보건복지부 [Ministry of Health & Welfare(MW)(MW) |
등록번호 |
TRKO202200008583 |
과제고유번호 |
1465024023 |
사업명 |
질환극복기술개발 |
DB 구축일자 |
2022-09-24
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키워드 |
염증성 장질환.종양괴사인자-알파.인터루킨-6.후보물질.백업물질.Inflammatory bowel disease.TNF-α.IL-6.Candidate.Back-up compound.
|
초록
▼
□ 연구의 목적 및 내용
• 본 과제의 목표는 염증성 장질환 발병의 핵심 염증인자 TNF-α와 염증 파급의 vicious cycle을 주도하는 IL-6의 활성을 동시에 억제하는 경구용 저분자화합물 치료제 후보 물질을 발굴하는 것임.
• IL-10 결손 생쥐(마우스)를 포함한 염증성 장질환 모델에서 후보 물질의 염증 억제 역할을 IL-10 및 장벽방어기능과 연관하여 규명함
• In vitro 및 in vivo ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination) 평가
□ 연구의 목적 및 내용
• 본 과제의 목표는 염증성 장질환 발병의 핵심 염증인자 TNF-α와 염증 파급의 vicious cycle을 주도하는 IL-6의 활성을 동시에 억제하는 경구용 저분자화합물 치료제 후보 물질을 발굴하는 것임.
• IL-10 결손 생쥐(마우스)를 포함한 염증성 장질환 모델에서 후보 물질의 염증 억제 역할을 IL-10 및 장벽방어기능과 연관하여 규명함
• In vitro 및 in vivo ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination) 평가와 독성 평가를 수행하여 신규 저분자 염증성 장질환 치료 후보물질을 선정‧발굴함
□ 1차년도
• 선도 물질 scaffold의 확립: 신규 화합물 합성 및 기 구축 라이브러리 확대, 선도 scaffold의 구조-활성 상관관계(SAR) 확립
• TNF-α 활성 억제 물질의 작용기전 규명 및 IL-6R signaling 억제 선도물질 도출: 기 확보한 TNF-α 활성 억제 물질의 작용기전 규명, in vitro IL-6 활성 억제 평가
• Caco2 대장암 세포주에서 후보물질의 항염증 역할 규명 연구: 염증 매개 사이토카인 및 IL-10 비교 분석
• 세포독성, 대사안정성, 혈장단백질결합, 기초 물성 규명
□ 2차년도
• 선도물질 최적화: 활성/ADME 및 독성/물리화학적 프로파일을 기반으로 의약화학적 개선 연구
• TNF-α/IL-6 활성 동시 억제 물질 발굴: 세포 수준의 TNF-α/IL-6 활성 억제 MOA 확인 및 in vivo (TNBS 유도 모델) 효능 평가
• DSS-유도 IBD 생쥐의 장점막에서 물질투여에 따른 염증매개 사이토카인 및 IL-10 비교 분석
• 최적화 과정에서 in vitro/in vivo 독성, 물성, ADME 데이터 생산
□ 3차년도
• 후보물질 도출 연구: 약효성과 약물성이 적합한 후보물질 선정, 대량생산용 합성전략 수립 및 back-up 후보물질 선정
• 예비 후보물질의 in vivo mode of action (MOA) 확립: Th1 response 억제 정도 확인 및 장관 조직 내 TNF-α, IL-6 signaling 억제 확인
• IL-10 결손생쥐의 장 점막에서 물질투여에 따른 염증 매개 사이토카인 및 IL-10 비교 분석, intestinal barrier function 확인
• 유망 화합물의 in vivo/in vitro 독성, 물성 및 ADME 평가
□ 연구개발 성과
• 염증성장질환 치료제 후보물질 1개 도출 (백업물질 1개 확보)
• 한국 특허 1건 등록, 한국 특허 4건 출원, PCT 2건 출원, 미국 특허 1건 출원, 일본 특허 1건 출원, 유럽 특허 1건 출원
• 국외 SCI 논문 3편 출간 완료 (BMCL, MedChemComm, EJP)
• 석사학위취득자 6명 배출 및 박사학위취득자 2명 배출
□ 연구개발 성과의 활용계획 (기대효과)
• 경구 투여가 가능한 안전하고 효과적인 염증성 장질환 치료제의 개발: 고비용과 주사제의 단점/부작용이 있는 기존 항체 제제를 대체할 수 있음.
• 국가 의료보험 재정에 긍정적 효과 창출: 국내 연구진/제약업체에 의해 개발되는 새로운 경구용 치료제는 고비용의 항체 치료제 등 수입을 대체하여 국가 의료보험재정의 획기적 절감에 기여
• 효과적인 경구용 치료제의 해외 수출을 통한 국부 창출에 기여
(출처 : 요약문 13p)
Abstract
▼
□ Purpose & Contents
• Discovery of orally available small molecule dual-inhibitor against functions of two crucial targets, TNF-α and IL-6, of inflammatory bowel disease (IBD) in which the former is a master key to the inflammatory responses and thelatter exacerbates vicious cycle to propagate
□ Purpose & Contents
• Discovery of orally available small molecule dual-inhibitor against functions of two crucial targets, TNF-α and IL-6, of inflammatory bowel disease (IBD) in which the former is a master key to the inflammatory responses and thelatter exacerbates vicious cycle to propagate inflammation.
• Elucidation of the anti-inflammatory efficacy of candidate compounds in IBD animal models, including IL-10 knock-out mouse, with regard to IL-10 and colon protection function.
• Selection of a novel small molecule candidate for IBD through In vitro and in vivo ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) and toxicity studies
□ Year 1
• Establishment of lead scaffold: Synthesis of new analogues and expansion of the library, SAR of lead scaffold
• Elucidation of mode of action of TNF-α inhibiting compounds and Discovery of lead compounds inhibitng IL-6R signaling: elucidation of mode of actionof TNF-α inhibitors which were synthesized, In vitro evaluation of effect of analogues against the function of IL-6.
• Elucidation of mode of action of antiinflammatory analogues in Caco2 colon cancer cell line: Comparative analysis of between inflammation-mediatingcytokines and IL-10
• Cytotoxicity, Metabolic stability, Plasma protein binding, basic physico-chemical property
□ Year 2
• Lead optimization: improvement via medicinal chemistry based on activity/ADME and toxicity/physico-chemical property(collaboration with 3rd sub-product)
• Identification of TNF-α/IL-6 dual inhibitor: Evaluation of TNF-α/IL-6 inhibitory MOA.in cellular level and in vivo (TNBS-induced model) activity
• Comparative study of inflammation-mediating cytokines and IL-10 upon treatment of compounds in colon epithelium of DSS-induced IBD model of mice.
• Measurements of on vitro/In vivo toxicity, drug-likeness, ADME data during optimization process
□ Year 3
• Identification of candidate: Selection of candidate compound with optimal activity and drug-likeness. Synthetic scheme for mass production. Selectionof back-up candidate
• In vivo mode of action (MOA) study of candidate compound: Inhibition of Th1 response. Inhibition of TNF-α, IL-6 signaling in intestinal tissue.
• Comparative study of inflammation-mediating cytokines and IL-10 upon treatment of compounds in colon epithelium and intestinal barrier functionof IL-10 knock-out mice.
• Evaluation of in vivo/In vitro toxicity, drug-likeness and ADME of candidate compound
□ Development Results
• 1 new drug candidate selected (1 back-up compund selected)
• 1 domestic patent approved, 4 domestic patent applications, 2 PCT applications, Patent applications to USA, Europe, and Japan
• 3 papers published in International SCI journals (BMCL, MedChemComm, EJP)
• 6 Master degree acquired: 2 Ph.D. degree acquired
□ Expected Contribution
• Safe, effective, and orally available small-molecule anti-IBD agent which can replace antibody treatments by avoiding their shortcomings such as the high cost and injectable administration.
• Contribution to national healthcare system: conducting by domestic researcher and pharmaceutical company, the novel orally available anti-IBD agents can reduce import of high cost antibody treatments, leading to significant reliefin fiscal burden of national medicare system.
• Export of the effective novel orally available anti-IBD agents, creating national wealth.
(source : SUMMARY 14p)
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 보고서요약 ... 2
- 제출문 ... 11
- 보고서 요약서 ... 12
- 국문 요약문 ... 13
- SUMMARY ... 14
- 목차 ... 16
- 제1장. 연구개발과제의 개요 ... 18
- 제1절. 연구개발 목적 ... 18
- 제2절. 연구개발의 필요성 ... 18
- 제3절. 연구개발 목적 ... 21
- 제2장. 국내외 기술개발 현황 ... 24
- 제3장. 연구수행 내용 및 결과 ... 27
- 제1절. 총괄 ... 27
- 제2절. 제1세부과제: TNF-α 및 IL-6 활성 억제물질 발굴 및 작용기전규명 ... 34
- 제3절. 제2세부과제: 염증성 장질환 모델에서 IL-10 및 장벽방어기능과 관련된 염증억제 후보물질 발굴 ... 84
- 제4절. 제3세부과제: 염증성 장질환의 치료제 후보물질의 흡수‧분포‧대사‧소실(ADME) 및 독성 평가 ... 103
- 제4장. 목표달성도 및 관련 분야 기여도 ... 159
- 제1절. 목표달성도 ... 159
- 제2절. 관련분야 기여도 ... 161
- 제5장. 연구결과의 활용계획 ... 162
- 제6장 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 163
- 제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 163
- 제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비현황 ... 163
- 제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 163
- 제10장. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 164
- 제11장. 기타사항 ... 166
- 제12장. 참고문헌 ... 167
- 끝페이지 ... 168
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